SCLC中枢浸润及脑转移倾向
上篇中，我们将SCLC的临床特征概括为：
1.高恶性程度，对化学治疗的高度敏感性
2.中枢浸润及脑转移倾向
3.神经内分泌病生理行为
其中，SCLC的脑转移机制不仅由于肺内血管、淋巴管网丰富，癌细胞进入肺静脉的机会很多，易发血行转移；脑血管和椎静脉之间有吻合支，脱落的癌细胞可经侧支直接入脑等肺癌易发生脑转移的基本机制。更重要的是SCLC作为神经内分泌癌的特有属性使SCLC细胞具有嗜神经组织的特性，对中枢神经系统具有特殊亲和力和特异的粘附性；加上SCLC的病生理特性有利于癌细胞穿过血脑屏障。因此SCLC的脑转移更具特异性和普遍性。
中医认为“肺朝百脉”，联系肺脏的经络丰富；并且肺统摄着血液在经脉中的运行。这正是对现代医学的血液循环系统的描述。气血流经肺脏通过经络流经全身各处，“內贯五脏六腑，外络四肢百骸”。再者，脑为“奇恒之府”，“十二经脉三百六十五络，其血气皆上于面而走空窍”(《灵枢·邪气脏腑病形》)。多条经脉“从巅入络脑”。可见肺与大脑通过经络相连、气血相通关系极其密切。所以，肺癌细胞正是经肺与大脑经脉间的密切联系随气血运行而入脑种植生长的。并且，“脑为髓之海”血脉丰富，质性柔松又非常适宜癌细胞生长。
并且我们认为脑转移瘤为“风痰毒瘀久病阻滞脑络”所致。正如高秉钧在《疡科心得集》中指出:“瘿瘤者.....乃五脏瘀血、浊气、痰滞而成”。
所以，我们认为脑转移正是“风痰毒瘀”循经流窜入脑而成，如沈金鳌在《杂病源流犀烛》中提到:“以人身肺痰不能滋润也，而其为物则流动不测，故其为害，上致巅顶，下至涌泉，随气升降，周身内外皆到，五脏六腑俱有。”
而脑转移瘤治疗失败的主要原因是大脑具有极强的自我保护结构——血脑屏障（BBB），BBB其物质基础是脑微血管，由于血管内皮细胞间有紧密连接，内皮细胞外有连续的膜，使得药物要穿越较多结构才能由血液进入脑组织间液。
“脑为清阳之府”：这种特殊的生理结构的存在可保证脑的内环境的高度稳定以利于中枢神经系统的机能活动，减少脑组织受循环血液中有害物质的损害。而也正是因为它的存在限制了药物进入脑，成为治疗脑转移最大的障碍。因此，在治疗SCLC脑转移时，我们多采用可透过血脑屏障的中药，打开阻碍传统化疗药物难以打破的瓶颈。
1抑制P-糖蛋白（P-gp）机制：
姜黄属活血开窍类中药
血脑屏障有一种自我保护的“泵”装置，即P-糖蛋白。这种跨膜的蛋白分子泵能够将扩散入脑的药物泵回血液，限制许多限制许多亲脂性药物入脑，使细胞内药物浓度下降，药效降低。在脑转移瘤治疗中能将抗癌的化疗药物泵出细胞外，保护颅内癌细胞免于化疗药物的打击。
姜黄素，这种来源于传统姜黄属中药姜黄、郁金、莪术的提取物。它是一种典型的机制也已被阐明的P-gP蛋白抑制剂，其透脑功能是通过可显著的抑制P-gP的转运功能，减弱P-gP对药物的外排，从而实现促透效果，使药物在脑内蓄积量增加，药物生物活性增强。属于经典的透脑类药物。
姜黄素除了具有强烈抑制P-糖蛋白的作用外，还可以将肿瘤细胞阻滞于S期，减弱肿瘤的侵袭转移活性。并可通过抑制TNF-α的表达减轻大脑炎症反应，从而减轻脑转移以及放化疗过程所致的恶心、呕吐等颅脑侵袭不良反应。
另外，我们临床常用抗肿瘤、透血脑屏障的榄香烯乳，就是从郁金、莪术挥发油中分离出来的中药注射成剂。
有载“郁金能清心热而开心窍，活瘀血而化痰浊”。虽然作用于P-gP蛋白的中药广泛存在于活血、化痰、利水中药中，如元胡、贝母、防己等，而姜黄素分子量较小，可直接入脑并特异性作用于BBBP-gP蛋白而更具针对性。
2受体介导胞饮机制：
芳香醒脑类中药
五羟色胺（5-HT）和一氧化氮（NO）是引起血脑屏障间隙变化和胞饮机制的最主要介导受体。
脑微血管中5-HT可直接与BMEC膜上的受体结合，引起内皮细胞强烈收缩，使内皮细胞间的紧密连接开放；并且5-HT可通过活化其受体，刺激血管内皮细胞吞饮囊泡及跨膜转运活动增强，从而引起BBB开放。
NO则可舒张血管平滑肌，同时影响BBB内皮细胞膜电位变化，增加其胞饮作用，促进物质进入胞内，导致BBB通透性增强。
因此，不管增加5-HT还是NO的含量，都是通过增加内皮细胞吞饮囊泡的数量，增强其胞饮作用及跨膜转运活动而实现透脑。
芳香醒脑类中药之所以能开窍醒神使人有“神清气爽”的感觉作用机制是复杂的，但主要由于其含有一种有效成分β-细辛醚，β-细辛醚广泛存在于细辛、菖蒲、白芷等芳香类中草药中，其机制即是通过增加脑微血管中5-HT的量，引起内皮细胞强烈收缩，使内皮细胞间的紧密连接开放，而引起BBB开放。
另外，薄荷主要成分薄荷醇，麝香主要有效成分麝香酮，冰片的龙脑成分等也有类似机制作用。
3水通道蛋白4（AQP4）机制：
利水豁痰类中药
AQPs是近年来发现的一组血脑屏障中与水通透有关的细胞膜转运蛋白，是细胞与血管间水调节和转运的重要结构基础。AQP4作为一类颅内最重要的水通道蛋白，在调节细胞表面水代谢平衡中发挥了至关重要的作用。因此，AQP4异常被认为是形成脑水肿过程中的最后关键一环，调控AQP4表达有利于维持脑组织水代谢平衡。
脑转移瘤引起脑内微环境改变，导致AQP4增多、细胞反应性增生和水肿。
作用于AQP4蛋白的中药多为利水豁痰类中药。其中来源于大黄的大黄蒽醌衍生物和来源于泽泻的泽泻醇已被研究证实其作用于AQP4蛋白改善脑水肿的机制。
并且，大黄蒽醌衍生物，还可直接影响血脑屏障的超微结构，有效使血脑屏障紧密连接的破坏减少，影响通透性。减轻炎症反应，减轻脑水肿。
另外，茯苓、车前子、罗布麻、泽兰、半夏、天南星等利水消肿类中药也呈现类似机制。临床上，多酌加此类药物可减轻脑转移瘤并发水肿或放疗引起的脑水肿。
4分子扩散及脑代谢机制：
引经类中药
中药小分子物质是透过BBB机制最简单，最特殊的物质。包括两种，其中一种为极性小分子物质，该物质水溶性好，相对分子质量较小，可直接通过细胞间隙扩散，快速入脑透过血脑屏障。另外一种小分子物质为脂溶性小分子物质，该类物质不仅能通过跨膜扩散等途径自由通过血脑屏障发挥药效，而且可以改变BBB的结构以促进BBB的开放。
中医称某些药物能引导其它药物的药力到达病变部位或到达某一经脉的作用，我们称为引经。引经药作为药物的“定向载体”，把药物送到作用点或靶器官。即所谓“引经之药，剂中用为向导，则能接引众药，直入本经，用力寡而获效捷也”。
如葛根（葛根素）、天麻（天麻素）、川芎（川芎内酯）等能直接透过血脑屏障间隙以引经药为“定向载体”将其他有效药物成分带到BBB，使BBB通透性增强，协同其他成分一同入脑，促进其它中枢性药物入脑。
另外，此类药物还可增加BMEC上特异性的葡萄糖载体的转运能力，因此还可增强大脑细胞葡萄糖代谢，促进脑细胞的新陈代谢，利于脑转移受损脑细胞的恢复。此类头部引经药物和作用于颅脑巅顶的中药可作为脑转移瘤及透脑治疗中的全科用药。具体头部引经类中药不同归经的神经生理学意义上的机制探索相当复杂，将另择专题阐发。
主讲专家简介：
孙长岗，医学博士，博士后，主任医师，博士生研究生导师，毕业于八年制中医专业少年班。国家中医肿瘤重点专科负责人及学科带头人，中国中医科学院客座研究员，山东省优秀中医学科带头人。
长期从事恶性肿瘤与血液病的临床和实验研究工作。主持国家自然科学基金3项，省部级课题2项，自主纵向科研经费达万元，首位完成科研成果获省科技进步奖2项，发表SCI及核心期刊论文近百篇。
参与编写《王永炎院士薪火传承集》，主编教材《中西医结合肿瘤学》等，《TMR》、《CancerCell》等期刊编委，国家自然科学基金评议专家。先后获得首届“山东省十佳青年医师”，首届“中国中西医结合突出贡献”，“山东省委组织部高层次人才库”专家称号。
肿瘤一科、血液病科孙长岗主任带领医护团队查房
肿瘤一科、血液病科孙长岗主任带领团队讨论病例
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