编译：DrKang
来源：肿瘤资讯
尿路上皮癌是较为常见的恶性肿瘤，目前对于进展期的尿路上皮癌常用治疗手段是含铂的化疗方案，一线方案之后二线化疗方案效果不佳。帕姆单抗能够抑制PD-1的表达，在很多实体瘤中的治疗取得了突破性进展。本文是一项Ib期研究，结论显示帕姆单抗治疗局部进展及转移性尿路上皮癌耐受性好，也得出了有效性的前期结果，有待进一步的大样本随机对照研究结论。
前言:
尿路上皮癌是指肾盂癌、输尿管癌、膀胱癌和尿道癌，在美国是第5常见的恶性肿瘤，年的预计发病人数在例，其中有2/3发生在男性。以铂类为基础的治疗是目前转移性尿路上皮癌的一线治疗手段。基于一项2期临床试验结论，atezolizumab（一种PD-1单抗）被美国FDA批准用于铂类一线治疗失败的这部分患者。然而，对于局部进展的尿路上皮癌仍不适用。一些抗PD-1/PD-L1的药物（nivolumab,atezolizumab,durvalumab,和avelumab）已经显示出具有抗尿路上皮癌的活性，结论显示PD-1通路是一个具有潜在的抗肿瘤靶点。PD-1与其配体PD-L1和PD-L2结合，抑制T细胞的作用，肿瘤细胞表达PD-L1能够抑制巨噬细胞的免疫监视作用，并允许肿瘤的生长。在许多的实体瘤已经看到有PD-1以及其配体的表达，包括尿路上皮癌。PD-L1表达于尿路上皮癌及肿瘤的微环境，与进展期的肿瘤相关，因此在选择性人群PD-L1有望成为预后不良的标记物。此外，肿瘤浸润的T淋巴细胞高表达PD-1与疾病进展相关。帕姆单抗是一个人源化的单克隆抗IgG4的抗体，在许多实体瘤已经展现出较好的抗肿瘤活性和较好的安全性。KEYNOTE-研究设计的目的是为了探究帕姆单抗在进展期胃癌、三阴性乳腺癌、头颈部癌以及尿路上皮癌中的安全性，耐受性以及抗肿瘤活性。本文集中在尿路上皮癌的研究队列。
背景：
输尿管上皮细胞癌中发现有PD-1及其配体的表达，而且研究表明，抑制PD-1通路能够产生临床获益。我们的目的是评估PD-1抗体帕姆单抗在局部进展或转移性尿路上皮癌中的安全性和有效性。
方法：
本研究是开放的、多队列、非随机的Ib期临床试验KEYNOTE-的前期研究。本研究纳入了美国及以色列8家医院的18岁及以上经过病史或组织病理学证实的局部进展或转移性尿路上皮癌的患者，包含肾盂癌、输尿管癌、膀胱癌和尿道癌。通过免疫组化的方法检测肿瘤细胞和肿瘤基质，要求PD-1的表达不能少于1%。入选患者接受10mg/Kg的帕姆单抗静脉注射，每2周一次，直至出现疾病进展，或出现不可耐受的毒性反应，或者研究结束（24个月的治疗）。主要研究终点是药物的安全性和总体反应率（采用RECIST1.1标准），研究结论由独立的数据委员会进行评定。对于接受单次或多次帕姆单抗治疗的患者进行安全性评估（所有的患者作为治疗人群），在接受帕姆单抗治疗的患者进行有效性评估，在治疗开始前进行肿瘤的基线期测量，治疗开始后进行多次的扫描检查，或者因疾病进展以及出现药物相关的不良事件而停药（全分析集）。本研究已经在ClinicalTrials.gov上注册，注册编号为：NCT，目前不再继续招募患者，正在进行后期的随访。
结果：
在年5月14日至年12月10日期间，对例患者的组织进行了预筛选，其中有61（53%）例PD-1阳性，这其中有33例患者入组了本临床研究。所有的患者（33例）接受了至少1次的帕姆单抗治疗，并进行了安全性分析。有27例患者搜集资料完整，将进行后续的有效性评估。6例不能进行相关评估：有3例在治疗后第一次随访前出现非治疗相关的不良事件而停药，2例在治疗后第一次随访前退出，1例在基线期没有可测量病灶。最常见的药物相关不良事件是乏力(6例[18%])，外周水肿(4[12%])。5例患者出现了11项3级的治疗相关不良事件。没有单一的不良事件发生在一个及以上的患者身上。3例（9%）患者出现了严重的不良事件。中位随访13个月(从1-26月，IQR5-23)。在27例患者中有7例(26%[95%CI11-46])出现治疗反，其中3例为CR(11%[2-29])，4例为PR(15%[4-34])，在研究中有4例死亡（心脏骤停、肺炎、败血症、蛛网膜下腔出血），没有1例认为是与试验药物确切相关。
讨论：
本研究是据我们所知的第一个帕姆单抗治疗局部进展和转移性的尿路上皮癌。帕姆单抗在这一患者人群中耐受性良好，研究结论得出了与其他实体瘤一致可接受的安全性的结论。此外，帕姆单抗也成为治疗这类疾病比较前途的手段。
本研究最大的发现是针对于这一部分患者给予帕姆单抗单药出现了治疗反应性。在全部的27例患者中，有3例CR、4例PR，在试验时间截止时仍然有2例患者持续CR。这一发现提升了对于进展的尿路上皮癌实现长期疾病控制的可能性。是否这种疾病控制能够持续到治疗截止，目前已经授权的治疗周期为2年，我们将能看到最终的结果。已经有2例患者完成了2年的治疗周期。在所有患者中，记录的中位OS（13个月）与常规的二线治疗手段相比也毫不逊色，二线化疗（单药或者联合）的中位生存是在6个月到9个月之间。
PD-1免疫检测点阻断剂抑制PD-1信号通路成为本类疾病治疗的治疗靶点。前期的一些基础临床研究显示atezolizumab、durvalumab以及pembrolizumab具有抗尿路上皮癌的作用。尽管atezolizumab、durvalumab和pembrolizumab显示出抑制T细胞功能和抗肿瘤的活性，但是后者能够抑制PD-1的配体PD-L1和PD-L2的交互作用。目前尚不清楚正在进行的扩大样本量的临床试验中这些药物间不同的作用机制是否会转化为有意义的不同。所有的患者在入组前进行了PD-1的筛查均为阳性，而后期临床试验期间检查发现有4例原先为PD-1阳性的复核后为阴性，这个结果是意料之中的，因为不同的免疫组化检测方法存在异质性，而且肿瘤细胞表达PD-1也存在异质性。因此，进行肿瘤细胞和肿瘤相关的炎症细胞PD-1的表达有望成为PD-1和PD-L1治疗手段存在治疗反应人群的优选方法。
此外肿瘤诱导PD-1和免疫抗原的产生，尿路上皮癌的突变负荷增加反应频率等假说也能够解释尿路上皮癌和其他实体瘤对PD-1和PD-L1抑制剂存在治疗反应的机制。
本研究是一个小队列的研究，采用免疫组化检测，所有的纳入患者均为PD-1阳性。较大样本量的研究(KEYNOTE-[NCT]，KEYNOTE-[NCT]，KEYNOTE-[NCT])纳入了PD-1检测阴性的患者，正在进行帕姆单抗治疗尿路上皮癌的安全性和有效性的进一步评估，并探索与PD-L1表达的相关性以及其他生物标志物和临床反应的关联性
结论:本研究中结果显示帕姆单抗对于局部进展和转移性尿路上皮癌具有抗肿瘤活性以及可以接受的安全性，结论支持我们正在进行的针对本类患者群体的2期和3期临床研究。
参考文献：
SeiwertTY,BurtnessB,MehraR,etal.Safetyandclinicalactivityofpembrolizumabfortreatmentofrecurrentormetastaticsquamouscellcarcinomaoftheheadandneck(KEYNOTE-):anopen-label,multicentre,phase1btrial.[J].LancetOncology,,17(7):-.
编辑：肿瘤资讯-小编
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