北京时间23日晚，美国生物制药公司朱诺医疗（以下称为JUNO）宣布，其处于II期临床阶段的CAR-T免疫治疗方法JCAR再次导致患者死亡，并主动暂停JCAR的临床研究。这一事件一出，Juno的股票暴跌。截至美股收盘，JUNO股价下跌24.5%，至22.56美元。
据悉，JUNO此次主动暂停的CAR-T疗法JCAR代号为ROCKET（火箭）的II期研究，研究中再出现2例脑水肿患者，其中1例已经死亡，另外1例患者也“预计不会再恢复”。
JUNO公司的JCAR是一种利用患者自身的免疫系统来抗击癌症的药物，但该药在临床试验阶段多次发生问题。在今年5月和7月，连续三名患者在接受同一临床试验时也因发生脑水肿而死亡，该试验被FDA紧急叫停，但7月中旬，JUNO即宣布FDA解除了ROCKET研究的临床禁令，公司被允许恢复试验，前提是研发药物去除化疗药物氟达拉滨，Juno之前认为氟达拉滨与公司的JCAR药物联合造成了死亡。
针对此次事件，JUNO方面表示，本周将该临床试验纳入观察，并停止相关临床试验，并正在与FDA和数据与安全监测委员会（一个独立的专家咨询组）合作，以“确定下一步”该如何走。
不过，在分析师电话会议上，JUNO的高管表示将考虑放弃JCAR项目，将重心转移至其他疗法上，JUNO的CEOHansBishop说到：“JCAR的神经毒性更小，还未发现治疗相关的死亡报告，对于JCAR的初步安全性和疗效数据让我们我们很受鼓舞。”同时，JUNO表示，其他针对B细胞特异性抗原CD19的候选产品不会受到此次事件的影响。
参考英文原文
《JunoTherapeuticsCAR-TStudyHaltsFollowingAdditionalPatientDeaths》
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解读：JUNOCAR-T临床实验被叫停的技术分析
文∕斯丹赛
美国当地时间7月7日媒体报道《美国FDA叫停了JUNO公司的CAR-T疗法JCARII期临床试验》，该试验导致两名白血病患者因为神经毒性作用死亡。消息爆出当日JUNO盘后股价暴跌30%。JUNOCEOHansBishop随后表示，另外一名病人在5月也因神经毒性原因死亡，公司已经在跟FDA沟通，计划在本周向FDA提交相关资料，接下来几周内将获得有关被叫停试验时间表的更确切信息，同时表示该公司开发的CAR-T细胞疗法JCAR等其他产品将不受本次试验暂停所影响。
是什么原因造成了病人死亡？对CAR-T的发展又会产生哪些影响？斯丹赛从技术层面详细分析原因，解读对行业发展的影响。
Juno公司以CD19为靶标的CAR-T细胞治疗产品一共有三种（见下图），包括JCAR、JCAR以及JCAR。此次被叫停的是JCAR的II期临床试验。
JCAR是以CD28为共刺激结构域的第二代CAR-T细胞产品（以下简称CD28zCAR），所用病毒载体为逆转录病毒，用于治疗成人复发难治急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）。针对急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）适应症已做过I期临床试验，此次被叫停的是II期临床试验。针对非霍奇金淋巴瘤（NHL）适应症正在做I期临床试验。据报道，JCAR针对B-ALL的完全缓解率为82%。
JCAR是以4-1BB为共刺激结构域的第二代CAR-T细胞产品（以下简称4-1BBzCAR），所用病毒载体为慢病毒，用于治疗儿童和成人的复发难治急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）。针对急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）适应症正在做I/II期的临床试验，针对非霍奇金淋巴瘤（NHL）适应症正在做I期临床试验。据报道，JCAR的完全缓解率为91%。
JCAR同样也是以4-1BB为共刺激结构域的第二代CAR-T细胞产品，所用病毒载体也为慢病毒，与JCAR不同的是，JCAR使用的是CD4+和CD8+（1:1）混合的细胞群体。适应症包括复发难治成人慢性B淋巴细胞白血病（B-CLL）、急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）。目前正在做I/II期的临床试验。据报道，JCAR针对B-ALL适应症的完全缓解率为%。
综上所述，Juno的三个产品的共刺激结构域是不同的，JCAR的共刺激结构域是CD28，而JCAR、JCAR的共刺激结构域是4-1BB。研究表明，CD28作为共刺激结构域，其特点是刺激CAR-T细胞在体内迅速扩增，但同时也使得细胞迅速耗竭，因此复发率较高；4-1BB作为共刺激结构域，刺激的CAR-T细胞在患者体内扩增相对CD28激活的CAR-T细胞较温和，但存续时间更长，因此复发率更低。这些差别已经在业内达成共识。
由于历史原因，各家CART公司在最开始上CAR-T疗法的临床实验时选择了不同的技术，业内使用CD28做共刺激结构域的CART技术的公司主要有Juno和Kite，而使用4-1BB做共刺激结构域的CART技术的公司主要有诺华和斯丹赛（ICT）。诺华至今已经基于这个技术针对不同的适应症包括B-ALL,CLL以及不同类型的淋巴瘤等完成了约例临床试验，斯丹赛也针对B-ALL完成了26例临床试验，均未发生过神经毒性导致的死亡事件。从临床试验的效果上看，诺华的完全缓解率达到了93%，斯丹赛的完全缓解率达到了88%。这些临床试验的证据表明4-1BBzCAR不仅有效性高于CD28zCAR，安全性也优于CD28zCAR（见下图）。
此外，Juno近期新开展的CAR-T细胞疗法JCAR和JCAR也已经由使用CD28转为使用4-1BB作为共刺激结构域，病毒载体也由逆转录病毒转为慢病毒，可能就是出于安全性和疗效的综合考虑。这也间接证明了4-1BBzCAR安全性和疗效均比CD28zCAR更好（见下图）。
至于为何JCAR临床试验中出现了因神经毒性造成病人死亡的病例，分析病人有可能存在中枢神经系统白血病（CNSL）的情况，“吸引”CAR-T细胞进入中枢神经系统进行杀伤，大量肿瘤细胞在脑中迅速裂解，引起了此次严重不良事件。clinicaltrials复方牙痛酊北京好的治疗白癜风的医院
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