尽管急性淋巴细胞白血病（ALL）在规范化疗后非常容易达到完全缓解(90%),但是复发非常常见，导致5年无病生存在40%左右，国内可能普遍比这个数字要低。
ALL大致分成3类，包括：T细胞急淋，前体B细胞急性淋巴细胞白血病，成熟B细胞白血病。其中成熟B细胞白血病细胞表面表达免疫球蛋白，发育上比较成熟，包括了伯基特/伯基特样的急淋/形态上为L3型/遗传学上存在t(8;14)均可归于此类，成熟B细胞白血病虽然被称为白血病，表现为淋巴瘤的本质。虽然来势凶猛，但经过足量，足疗程的8个疗程化疗，在不需要维持治疗和移植巩固的情况下，5年的PFS可以达到70%以上，疗效非常不错。
T细胞急淋包括成熟T和前体T细胞急性淋巴细胞白血病，T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤。虽然有淋巴瘤之称，其本质是白血病，可以归为T急淋的一种。所以，T淋母的治疗是采用白血病的治疗方法，而不是采用淋巴瘤的治疗方法。常见的误区是对T淋母的病例采用淋巴瘤的治疗方法，如CHOP，ECHOP，化疗后不采用维持治疗。这种治疗方法导致预后很不好。事实上，T急淋的疗效还是非常不错的。关键是足量的诱导治疗后，巩固维持治疗非常重要，维持治疗需要两年时间。
前体B急淋疗效通常不太好，关键是其中很多病人有不良非分子遗传学因素。淋巴细胞白血病一旦复发，往往是比较棘手的，对于T急淋，通常只有移植一条路，而这条路疗效也十分有限，因此，T急淋的早期治疗，巩固非常重要，一旦复发，治疗手段非常有限。相比之下，对于复发难治的B急淋，由于近年诊断治疗进展非常多，尚有机会。
重点谈复发/难治B-ALL的治疗路径
B-ALL之所以形成复发/难治，往往有迹可循。有的患者，早期治疗疗效不错，并进行了异基因移植巩固，但也会出现迅速复发的情况。在这种情况下，病人有时会埋怨医生的治疗不得当，直接导致复发，其实不然。
接诊所有的复发/难治的B-ALL病例，首先必须重新检查一下关键的项目。
需要回答以下关键问题：
是B-ALL还是其他的类型白血病?
是一些特殊部位（比如，中枢，睾丸）引起的复发吗？
有无特殊的染色体异常（如Ph,11q,复杂核型，低二倍体）？
有无特殊的基因突变（如ALK，TP53,IK6，PDGF等等）？
有人认为这一些检查非常昂贵，没有必要。事实上，对于复发难治的B-ALL而言，往往从这一些检查中可以找到关键的答案，从而避免盲目的治疗。在没有找到复发难治根源的情况下，采用大剂量化疗，更换化疗药物，采用挽救性移植等治疗措施，收效甚微，尽管一部分病例可以获得短暂的缓解，很快会再次复发，最终导致不治。
比如，在我们的临床中，发现复发难治的B-ALL有近一半的病例存在TP53病例的突变，这部分病例用化疗，放疗，移植均无法解决。
举一个最近的病例，有个B-ALL患者，采用规范的白血病化疗后均不缓解，恶性白血病细胞比例不下降。
发病时发生广泛的白血病细胞浸润，表现为全身皮疹，采用规范的白血病化疗后全身皮疹没有好转。
对这个病例进行了进一步的二代测序分析，发现了问题的症结：
发现这个病例存在PDGF的突变，转入我院治疗，采用格列卫（抑制PDGF的活性），加小剂量化疗，4天后病人的皮疹获得显著的减退。
这个病例非常清晰地说明治疗中，再检查的重要性。对于复发难治的B-ALL，我们需要的是为病人找一把解锁的钥匙，而不是一味地加大化疗的剂量。
这种找靶点，然后加入相应的分子靶向药物的治疗方法具有一定的可行性。我们可以看看靶点和相应的分子靶向药物实际上还是现实可行的。
现实角度上讲，还有很多复发难治的B-ALL的靶点并没有相应的治疗药物，比如TP53,IK6,低二倍体，对于这一类的病人该如何处理？
对于复发难治性淋巴瘤的病例，除了靶点策略之外，还有靶向微环境的策略可以借用，但非常遗憾，抗微环境的策略对白血病不奏效，我们看看下图就明白了：
对淋巴瘤特别重要：靶向肿瘤微环境
免疫治疗是一种很好的补充，可以有效克服高危的分子遗传学预后因素。
如图所示免疫治疗策略包括：
新的抗体
双特异性单抗（BiTE）
免疫检测点抑制剂
CAR-T免疫细胞治疗
新的抗体、双特异性单抗（BiTE）价格非常昂贵。比如BiTE单次疗程万人民币，估计没有中国人用得起，疗效不错，但不现实。所幸的是，明年上半年同济血液剂量开展BITE的临床试验，可以免费使用，但疗效如何呢？
坦率的说疗效不如CAR-T，那么CAR-T的治疗效果呢？各位看官请看：
医院的数据，可能是目前国内病例最多的数据，疗效非常令人振奋。两个重要结论：在难治复发B-ALL治疗中，CAR-TCD19的诱导缓解率在90%以上，作为桥接移植前的治疗，可以将高危B-ALL的病例移植一年生存率与标危患者相当，并且移植相关死亡率并不增高。
我们目前采用CAR-TCD19,CD22序贯治疗复发难治性B-ALL21例，19例获得分子学完全缓解，仅2例无效，5月下旬正式伦理入组以来，迄今为止，还没有复发的病例。我们希望通过CAR-TCD19,CD22序贯治疗复发难治性B-ALL，能够显著降低复发率。
对于CAR-T治疗复发难治性B-ALL，有三个优势非常值得强调：
1.可以克服分子遗传学的不良因素；
2.可以解决中枢和髓外的复发问题；
3.对于白血病而言，只要有效克服复发的问题，非常值得期待。
总结：
对于难治复发的B-ALL病例，需要进一步检查、寻找靶向、免疫细胞治疗结合移植或其他措施，可以显著提高挽救治疗的成功率。
感谢同济血液科周剑峰教授授权分享临床治疗经验
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