《OncologyandTherapy》是springer(斯普林格出版社是世界上最大的科技出版社之一)出版的,一个国际性、开放获取、同行评审、快速发表的临床肿瘤学综合性期刊(同行评议在2周内,接受到发表:3-4周)。旨在成为帮助医学专业人士评估和进一步了解临床肿瘤学领域创新疗法的重要教育工具,为最先进的研究提供全面的学术见解。
ENDOSTAR1肿瘤的血管生成与恩度的作用机制
肿瘤“血管生成开关”(angiogenicswitch)
无血管状态下,新生肿瘤可以依靠简单的被动扩散获得营养从而实现生长,最大生长直径一般不超过1mm。在这个时期,促血管生成因子(tumorangiogenesisfactor,TAF)的效应与血管生成抑制因子的效应处于平衡状态,肿瘤的“血管生成开关”(angiogenicswitch)是关闭的。目前已知的促血管生成因子:主要包括VEGF、bFGF、PDGF等。而Endostatin（内皮抑制素）是存在于肿瘤间质当中的一种迄今为止作用最强、实验效果最好的内源性血管生成抑制因子。
当肿瘤长到大约1mm以后若要继续增大,在缺氧等因素的刺激下,肿瘤细胞和周围的间质细胞会释放大量促血管生成因子。促血管生成因子和抑制因子之间平衡偏向于促血管生成,“血管生成开关”被打开,启动肿瘤血管生成。血管生成将进一步促进肿瘤的生长和转移。
“血管生成开关”持续异常开放,导致的异常的肿瘤微环境
恩度抑制血管生成,促使肿瘤微环境趋于正常
增敏抗肿瘤治疗,抑制肿瘤生长和转移
恩度在内皮抑制素的N端链接了9个氨基酸,通过高浓度富集中间态技术防止蛋白聚沉,帮助二硫键正确配对。此专有的复性技术具有高浓度(1g/L),高复性率(50%),高纯度(99.9%)的特点。经过改良后的恩度蛋白耐酸(pH2.5)、耐热(℃)、溶解度高(15mg/ml),而且非常稳定(注射液:18月x4℃)。对其结构进行改造后,生物半衰期提高了2-5倍,活性提高了至少两倍。
恩度作为内源性血管生成抑制因子内皮抑制素的改良蛋白,能高效特异性作用于肿瘤新生血管的内皮细胞,通过影响多种相互作用的蛋白/受体、生长因子、蛋白酶,并参与调节多种信号转导通路,抑制内皮细胞的增殖和迁移,诱导内皮细胞的凋亡,关闭肿瘤异常的“血管生成开关”。
近年来的研究显示,恩度主要通过下调VEGF及其受体表达来发挥抗血管生成作用,还可通过抑制VEGF-C信号通路来发挥抗淋巴管生成的作用。此外,恩度还对其他多个重要信号通路有明确的抑制作用,即具有泛靶点的抗血管生成活性,其他非常明确的靶点包括低氧诱导因子-1α(hypoxia-induciblefactor-1α,HIF-1α)、基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinases,MMPs)、bFGF、整合素αvβ3等。恩度泛靶点抗血管生成作用通过影响肿瘤微环境中血管生成的动态平衡,减少异常血管新生,重构和规整肿瘤脉管系统,促使肿瘤微环境正常化,减少渗漏、减轻肿瘤缺氧和IFP(肿瘤组织间隙液压)、改善药物递送,从而对放化疗、免疫治疗更加敏感,并减少浆膜腔积液的产生和肿瘤相关性水肿,从而达到抑制肿瘤生长和转移,延长患者生存时间的目的。
2恩度在肿瘤治疗中的临床应用
原发性肺癌(PrimaryLungCancer)
晚期NSCLC:临床研究充分证实了恩度在晚期NSCLC中的安全有效性,恩度与不同化疗方案联合有着一致的生存获益,对鳞癌腺癌、初治复治患者都有效。对于NSCLC脑转移患者,恩度联合放疗可以显著减轻脑水肿，提高缓解率。一项随机双盲研究重点研究了恩度与化疗联合治疗NSCLC骨转移的卓越疗效。
不可切除Ⅲ期NSCLC:初步的研究结果提示恩度联合同期放化疗治疗不可切除的Ⅲ期NSCLC近期疗效和耐受性良好。恩度持续静脉泵注给药提高了患者依从性,获得了历史最高的生存期和生存率,有潜力改善不可切除Ⅲ期NSCLC的预后。
早期NSCLC的术后辅助治疗:NSCLC患者术后给予恩度联合化疗辅助治疗NSCLC较单纯辅助化疗显示出令人鼓舞的长期存活益处,以及良好的安全性。
SCLC:足叶乙甙/卡铂(或顺铂)联合恩度治疗SCLC安全性良好,有增加客观缓解率和延长PFS的趋势,能改善患者QOL。
恶性浆膜腔积液(MalignantEffusion)一项前瞻性、随机对照、全国多中心III期临床研究结果显示:恩度单药或联合铂类药物腔内灌注铂是治疗恶性浆膜腔积液（(MalignantPleuralandPeritonealEffusion)）的一种有效、安全可行的治疗手段,可进一步提高疗效,延长TTP,改善QOL,且患者依从性高。
结直肠癌(CRC)一项Meta分析评价了恩度联合化疗治疗晚期CRC的有效性和安全性,发现恩度联合化疗治疗晚期CRC疗效较好,这些结果也在多项研究中得到证实,恩度联合化疗可以作为晚期mCRC的一线治疗选择。
黑色素瘤(Melanoma)
对于进展期黑色素瘤患者,可推荐使用恩度联合达卡巴嗪一线治疗,可显著改善PFS及OS,在肢端及黏膜黑色素瘤患者中的临床获益更为明显;对于转移性肢端黑色素瘤患者,可推荐使用15mg/m2/d恩度持续泵入联合达卡巴嗪?
胃癌(GastricCancer)
恩度联合化疗是进展期胃癌的一线治疗方案,联合DCF方案新辅助治疗可以提高肿瘤切除率和手术根治率,疗效确切,且不良反应未见明显增加?
鼻咽癌(NasopharyngealCarcinoma)恩度联合化疗可作为转移性鼻咽癌患者的一线治疗方案,且同样适宜经含铂方案为基础放化疗治疗的局部晚期鼻咽癌患者?对于局部晚期复发性鼻咽癌患者,恩度联合放化疗(IMRT和以铂类为基础的辅助治疗)可有效降低再程放疗后鼻咽粘膜坏死的发生率?
肝癌(Hepatocarcinoma)恩度联合TACE治疗中晚期肝癌,患者QOL及近期疗效提升明显,甲胎蛋白转阴率亦有明显改善,1年生存率优于单纯使用TACE,且不良反应可耐受,是治疗中晚期肝癌的有效治疗方法。
乳腺癌(BreastCancer)恩度联合新辅助DE(多西紫杉醇+表柔比星)化疗对局部晚期乳腺癌有很好的疗效,未增加不良反应,是一种有希望的乳腺癌新辅助治疗策略?对于晚期乳腺癌患者的治疗,可以积极试用恩度联合化疗,其中恩度联合含紫杉类化疗方案治疗HER-2阴性转移性乳腺癌安全有效,尤其一线治疗HER-2阴性转移性乳腺癌具有更高活性。
食管癌(EsophagealCancer)对于局部晚期食管癌,不宜或拒绝行手术治疗者,放化疗联合恩度为可选择的治疗方案,恩度联合同期放化疗可减少局部晚期食管癌患者的肿瘤血管生成,提高短期和长期疗效?
胆系肿瘤(BiliaryTumors)晚期胆系肿瘤患者,一线治疗方案采用恩度联合XELOX方案、GEMOX方案或吉西他滨为主方案治疗,可改善或稳定QOL,延长TTP和OS,且耐受性较好?
卵巢癌(EpithelialOvarianCarcinoma)恩度持续静脉泵注是目前应用最广泛?疗效最好的注射方法,对于对铂类药物敏感的复发性上皮卵巢癌患者,推荐应用吉西他滨+恩度,可以进一步提高疗效?
宫颈癌(CervicalCancer)对于中晚期宫颈癌患者,可以推荐使用恩度联合吉西他滨或放疗治疗,具有协同作用,可延长患者的PFS,且不增加不良反应?
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