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科学网、康美益寿
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事件回顾
去年7月，美国FDA紧急叫停了美国生物制药公司朱诺医疗（以下称为Juno）处于II期临床阶段的CAR-T免疫治疗方法JCAR，原因是先后导致2例复发或难治的B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）患者脑水肿死亡，但仅仅用了6天时间，Juno公司获得了FDA的绿灯采用不同的预处理方案重启该临床研究，然而在11月发生的第二次死亡事件让FDA再次暂停了该临床研究。
CAR-T细胞（橙色）附在肿瘤细胞（绿色）上
（图片来源：EyeofScience/ScienceSource）
在5名白血病患者死于一项涉及基因工程免疫细胞的实验性治疗1年多之后，相关公司的开发人员表示，目前已经能更好地处理发生的错误，防止悲剧重演。
近日，总部位于华盛顿州西雅图的朱诺治疗公司公布了上述死亡病例迄今为止最全面的公众调查结果，结果显示患者的个性特征和“产品变异性”导致了致命的脑水肿。该公司表示，目前正在改进细胞疗法。
与朱诺治疗公司没有关系的田纳西州孟菲斯医院儿科肿瘤学家StephenGottschalk提到，他仍然认为该公司临床试验的死亡病例有些神秘，但他赞扬了该公司的努力。Gottschalk说：“他们提出了一个非常全面的分析，并十分及时。”
Juno公司正在进行疗法被称为嵌合抗原受体（CAR）－T细胞治疗，它用一种新的表面蛋白平衡病人自己的免疫细胞，使其能够在体内杀死癌细胞。这是一种很有希望的方法，被认为是年年度科学突破之一。今年早些时候，两个CAR-T细胞产品被批准，分别用于治疗儿童和成人急性淋巴细胞白血病（ALL）以及成人淋巴瘤。
朱诺治疗公司在发生死亡病例的实验中，为所有ALL病人提供了CAR-T细胞治疗。在出现死亡病例之后，该实验被中止，人们质疑其他CAR-T细胞疗法是否也有类似风险。目前，美国批准的两种CAR-T细胞疗法在临床试验中没有记录出现脑水肿，尽管它们确实有神经毒性，如改变意识、头痛、谵妄和混乱。
日前，在马里兰州举行的癌症免疫治疗协会会议上，朱诺治疗公司代表介绍了实验当时发生了什么。一些参与者遭遇了严重的神经毒性，类似于其他CAR-T细胞实验，有5名年轻人死于脑水肿。两名患者的尸检结果显示，血脑屏障完整性被破坏。血脑屏障是一种将血液与中枢神经系统分隔开的膜壁，以保护大脑。
然而，转基因T细胞和其他免疫细胞却没有从这些患者的脑组织中消失。但该公司相信，多个变量综合在一起，导致了对病人大脑的毁灭性影响，尽管该公司并没有详细说明这些问题。
Juno公司的Gilbert表示，那些死于脑水肿的病人均小于30岁，在CAR-T细胞输注之前，曾用氟达拉滨和环磷酰胺进行过集中的化疗。但另一个重要因素是在细胞中CAR-T细胞疗法是高度个性化的，每个病人都采用适合自己的CAR-T细胞。Gilbert承认，在进行基因改造之前，病人的免疫细胞的变化，以及细胞在整个处理过程中的不一致性可能起到了一定的作用。例如，每个患者产生的不同批次的CD8细胞数量，T细胞亚型，以及这种CAR-T细胞的剂量与水肿发展的显著相关性等。
然后是CAR-T细胞注射后发生的事情，朱诺公司调查发现，当CAR-T细胞迅速繁殖时，患者更有可能遭受严重的神经毒性和水肿。经过改良的免疫细胞通常在患者注射后12-14天内增殖。但是，在这次致命的试验案例中，患者注射后6-8天细胞开始扩张，比以往发生的时间早了一周。
白细胞介素IL-15，是一种刺激T细胞生长的分子，它在血液中的个体差异，能够导致早期CAR-T细胞激增；这些患者的IL-15水平比先前其他接受CAR-T细胞的患者表达量更高，生长速度也更快。先前研究表明IL-15水平与抗白血病活性有关，也与神经毒性有关。
Gilbert说，尽管朱诺公司的内部调查并不是决定性结果，但患者的个体差异和产品因素的共同作用，造成了致命神经毒性的累积风险。
然而，他们已经在最新产品中吸取了前面致死试验的经验教训，这是一种针对患有复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤成年人的CAR-T疗法。在目前的临床I期试验中，正在检测T细胞亚型。
Gottschalk说，可悲的是，在开发晚期癌症的治疗方法时，死亡总是一种风险。他期望研究人员可以在没有死亡的情况下开发出致命疾病的治疗方法，并希望朱诺的调查也会对今后的其他研究提供帮助。当被问及有死亡概率的试验是否会发生在其他的CAR-T疗法时，他给出了肯定答案。
参考文献：
1.Cancerimmunotherapy北京哪家治白癜风的医院比较好白癜风能治愈么
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