主要内容
黏膜屏障免疫对于维持共生菌群和抵抗侵袭性细菌感染至关重要。尽管免疫上皮细胞被认为是这种复杂平衡的典型协调者，但在这里，实验显示出肠神经系统（ENS）在控制抗菌蛋白（AMP）的反应中起着至关重要的作用。使用共聚焦显微镜和单分子荧光原位mRNA杂交（smFISH）研究，科研人员观察到肠道神经元产生多效性细胞因子IL-18。令人惊讶的是，仅从肠神经元而不是免疫上皮细胞中删除IL-18，会使小鼠容易感染鼠伤寒沙门氏菌（S.t.）。从机理上讲，无偏RNA测序和单细胞测序表明，稳态杯状细胞AMP的产生需要肠神经元IL-18。在一起，我们表明神经nderivedIL-18信号控制组织范围内的肠道免疫，并对粘膜屏障和侵入性细菌杀灭具有深远的影响。肠粘膜屏障为抵抗病原微生物的入侵提供了必要的保护，同时也促进了与共生菌群的非炎性共生关系。尽管人们已经很好地理解了免疫和上皮细胞的串扰如何调节这种平衡，但是人们对肠道神经元如何在细菌感染体内稳态过程中影响该关键轴的了解甚少。有趣的是，尽管整个肠组织中都弥散着整个神经系统（ENS），并且能够将感官信息迅速传递给自体和非自体细胞类型的庞大网络，主要的免疫感觉平台才刚刚开始出现。患有Hirschsprung病的患者的特点是不存在远端肠神经节导致结肠动力丧失。这些患者有发展为Hirschsprung相关性肠结肠炎（HAEC）的风险，这是一种严重且威胁生命的并发症。尽管目前尚不清楚HAEC的发病机理，但它与主要的粘液调节异常和微生物的代谢异常有关，表明ENS与粘膜屏障之间存在密切的联系。一致的是，已证明外源施用靶向神经递质受体的神经调节化合物可引发肠道上皮细胞对粘液和抗菌蛋白（AMP）分泌的广泛影响。众多观测研究得出结论，ENS细胞具有响应经典模式识别受体表达而推论的病原体相关分子模式的能力。这项工作之后的研究表明，ENS不仅可以通过内在表达免疫调节性神经肽和神经递质，而且还可以通过已知的炎症细胞因子在生理上促进炎症反应。综上所述，这些观察结果高度提示ENS可能在调节粘膜屏障免疫中起关键作用。使用反向遗传学的大量研究工作极大地帮助了我们对免疫和上皮细胞区室如何控制粘膜屏障的集体机制的理解。白介素18（IL-18）已成为肠道稳态和宿主防御中的关键多效细胞因子。在免疫细胞中，IL-18是促炎性细胞因子，是抵抗侵袭性细菌感染（如鼠伤寒沙门氏菌（S.t.））所必需的。在体内平衡条件下，缺乏IL-18的小鼠表现出营养不良，并且上皮AMP产生存在主要缺陷，这是通过自分泌上皮IL-18信号转导轴发生的过程。确实，最近在使用条件性IL-18和IL-18R1缺陷小鼠的自发性结肠炎模型中证明了免疫和上皮IL-18在肠道中的个体重要性。从任一免疫上皮区室特异性清除IL-18足以保护小鼠免受化学诱导的结肠炎的侵袭，表明这两种来源均可协同作用以驱动致病性炎症。尽管IL-18对于免疫和维持粘膜屏障至关重要，但科研人员对免疫细胞和上皮细胞以外的这种细胞因子的了解仍然未知。在本研究中，科研人员发现IL-18的规范来源在对抗侵袭性S.t.感染方面是多余的。科研人员确定肠神经元是驱动杯状细胞AMP产生和S.t.的IL-18的重要来源。这项研究表明ENS是先天免疫反应的重要组成部分，不仅是协调粘膜屏障稳态的关键，而且还可以抵抗侵入性细菌感染在这项研究中，科研人员发现肠神经元产生的IL-18对于防止侵袭性细菌感染是必需的。与源自免疫细胞和上皮细胞的来源不同，IL-18的神经元表达非冗余地引导杯状细胞中的AMP生成程序，该过程在体内平衡过程中会增强无菌的内黏液屏障，并且在感染过程中有助于杀死肠道病原体。。以前，骨髓嵌合体研究已经确定非上皮细胞IL-18的来源是上皮细胞AMP产生所必需的，并且由于上皮细胞是细胞因子的主要产生者，因此上皮被认为是来源。但是，通过将条件遗传学研究与转录组学分析相结合，科研人员发现上皮IL-18对于AMP表达是完全可有可无的，而神经元IL-18促进了上皮IL-18的表达。还已经报道了IL-18促进上皮内T淋巴细胞和NK细胞的增殖。在结肠上皮IL-18缺陷型小鼠中特异性降低了全结肠揭示基因的RNA-seq，如Gzmb，Cd8a，Klrc2和Cd，支持上皮IL-18在维持上皮内淋巴细胞方面的非冗余作用。此外，造血IL-18缺陷结肠的RNA-seq显示组织免疫学调没有明显变化，表明免疫来源的IL-18可能主要在炎症反应期间起作用。因此，实验的数据表明IL-18的细胞来源及其可能的位置极大地影响了其下游效应，并有助于解释先前令人费解的IL-18驱动结肠炎症并维持微生物稳态的发散性观察。科研人员对神经系统如何影响肠道免疫的理解迅速增长。未来展望
在过去的五年中，科研人员首次展示了神经元可以产生免疫调节细胞因子IL-18，该因子可驱动预防病原性细菌感染所必需的抗菌程序。该轴仅由神经元产生的IL-18介导，而不是IL-18来自上皮细胞或免疫细胞。基于这些意外的发现，科研人员建议靶向神经元增强上皮AMP的产生可用于限制屏障免疫功能异常的患者的致病性。文章链接：转载请注明：http://www.lcdspec.net/lbszyyzl/4655.html
