血液系统肿瘤第18期~
本期提要
儿童费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病：达沙替尼的疗效优于伊马替尼
晚期霍奇金淋巴瘤：哪个一线治疗方案最具成本效益？
低危骨髓增生异常综合征：重组融合蛋白Luspatercept显著减轻输血负担
一
儿童费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病：达沙替尼的疗效优于伊马替尼
对于儿童期费城染色体阳性（Ph+）急性淋巴细胞白血病（ALL），第二代Abl-酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼比第一代Abl-酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼更有效吗？美医院和中国儿童癌症研究组联合开展的一项开放标签、3期随机临床试验显示，与标准治疗伊马替尼相比，达沙替尼可为儿童Ph+ALL患者带来更多益处，包括更高的4年无事件生存率（49%vs71%）。这是首个比较儿童Ph+ALL靶向治疗的随机临床试验，结果已发表在《JAMAOncology》上。通讯作者、美医院肿瘤科主任Ching-HonPui表示，这是一次非常富有成果的合作。没有单个机构可以招募足够的患者来进行这种随机临床试验。通过与中国儿童癌症研究组合作，我们才能够回答哪种靶向治疗可提供最大获益。美医院全球儿科医学部主任CarlosRodriguez-Galindo指出，这项研究证明了全球性医学的重要性。通过报道治疗标准的变化，从一国研究得出的结果或可挽救世界各地儿童的生命。该研究在中国20医院招募0~18岁Ph+ALL患者，其中例患者被纳入分析，包括接受达沙替尼治疗（每日剂量80mg/m2）的92例患者，以及接受伊马替尼治疗（每日剂量mg/m2）的97例患者。所有患者均接受了强化化疗，但未接受预防性颅脑照射。主要终点是无事件生存。次要终点为复发、因毒性反应所致死亡、总生存情况。结果显示，达沙替尼组与伊马替尼组相比，4年无事件生存率（71.0%vs48.9%）和4年总生存率（88.4%vs69.2%，图1）均显著更高。图1治疗组的Kaplan-Meier生存分析达沙替尼组与伊马替尼组相比，4年任何复发累计风险显著更低（19.8%vs34.4%，P=0.01，Graytest），4年孤立中枢神经系统复发累计风险也较低，但差异无统计学意义（2.7%vs8.4%，P=0.06，Graytest，图2）。图2复发和死亡的累计风险此外，两个治疗组之间的严重毒性反应的发生频率无显著差异。★小结
该研究表明，与甲磺酸伊马替尼（每日剂量mg/m2）相比，达沙替尼（每日剂量80mg/m2）治疗儿童Ph+ALL更为有效。在不使用预防性颅脑照射情况下，达沙替尼疗法也可很好地控制中枢神经系统白血病。研究结果支持，儿童Ph+ALL患者使用每日剂量80mg/m2达沙替尼治疗。这意味着，其或将促使这种高危型白血病的治疗方式发生改变。二
晚期霍奇金淋巴瘤：哪个一线治疗方案最具成本效益？
尽管目前有数种治疗方案可用于晚期霍奇金淋巴瘤的初始治疗，但就成本效益而言，谁是最佳策略尚不清楚。一项关于晚期霍奇金淋巴瘤一线治疗方案成本效益的模型研究显示，在5种常见的、针对适合移植的新诊断晚期霍奇金淋巴瘤患者的现代治疗方案中，基于对成本、有效性、短期和长期毒性的考量，首选治疗策略为PET适应性降级（PET-adaptedde-escalation）方案。研究结果发表于《TheLancet》。该研究应用20年的时间范围建立马尔可夫决策分析模型（Markovdecision-analyticmodel）。根据临床经验和专家意见，研究选择了5种最常见治疗方案：（1）6周期ABVD方案（阿霉素、博来霉素、长春碱、达卡巴嗪）；（2）6周期BEACOPP方案（博莱霉素、依托泊苷、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、丙卡巴肼和泼尼松）；（3）PET适应性升级（PET-adaptedescalation）方案，如在RATHL试验中一样，PET阴性患者接受2周期的标准ABVD化疗，然后再接受4周期的ABVD或AVD方案；PET阳性患者接受4周期BEACOPP方案；（4）6周期的A-AVD（brentuximabvedotin、阿霉素、长春碱、达卡巴嗪）或ABVD方案；（5）PET适应性降级（PET-adaptedde-escalation）方案，如在AHL试验中一样，进行2周期BEACOPP治疗，继之以PET2扫描；PET阳性患者接受另外的2周期BEACOPP治疗，PET阴性患者接受2周期ABVD治疗；在PET4，PET阴性患者根据其PET2后接受治疗的情况再完成另外2周期ABVD或BEACOPP，而PET阳性患者接受挽救治疗。注意，这些策略中的BEACOPP均为BEACOPP升级方案。概率分析（次模拟）表明，如果支付意愿界值为加元，则基于AHL试验的PET适应性降级策略在87%的时间内更具成本效益。与其他治疗方案相比，PET适应性降级策略具有最多的生命年（14.6年，95%CI13.7-15.1）和质量调整生命年（13.2年，95%CI10.2-14.4），以及最低的直接费用（$，95%CI-）。敏感性分析表明，该模型对关键变量具有鲁棒性，这些变量包括治疗相关死亡率、复发、继发性恶性肿瘤的发生率、因继发性恶性肿瘤死亡以及BEACOPP治疗后不孕的可能性。★小结
这项结果表明，考虑到成本、有效性、短期和长期毒性，对于新诊断的晚期霍奇金淋巴瘤患者，首选的治疗策略为PET适应性降级方案，即从BEACOPP开始，酌情降级至ABVD。尽管这些发现并未为临床医生提供适合所有患者的绝对最佳治疗方案，但它们可有助于患者与医生之间的共同决策。
三
低危骨髓增生异常综合征：重组融合蛋白Luspatercept显著减轻输血负担
低危骨髓增生异常综合症（MDS）最常见的临床表现为症状性贫血，治疗目标主要包括脱离输血、提高血红蛋白水平、维持或改善生活质量。Luspatercept是一种重组融合蛋白，可与转化生长因子β超家族配体结合以减少SMAD2和SMAD3信号传导，进而促进红细胞成熟。在2期研究中，Luspatercept显示了令人鼓舞的结果。3期、双盲、安慰剂对照试验MEDALIST显示，对于曾接受定期红细胞输注、促红细胞生成药难治或不太可能发生反应或因不良事件停用该类药物、低危MDS伴环形铁粒幼细胞的患者，Luspatercept可减轻贫血严重程度和输血负担。研究结果发表于《TheNewEnglandJournalofMedicine》。该研究纳入曾接受定期红细胞输注的极低危、低危或中危MDS（根据国际预后评分系统确定）伴环形铁粒幼细胞的患者，按2：1的比例随机接受Luspatercept（剂量为每千克体重1.0~1.75mg）或安慰剂，皮下给药，每3周一次。主要终点是在第1~24周内，评估8周或更长时间不依赖输血。关键次要终点是在第1~24周以及第1~48周内，评估12周或更长时间不依赖输血。结果显示，在纳入的例患者中，例接受Luspatercept，76例接受安慰剂。两组患者的基线特征良好平衡。总体上，72%患者为低危MDS患者。就主要终点而言，在试验的前24周，Luspatercept组有38%（58例）的患者被观察到8周或更长时间不依赖输血，而安慰剂组为13%（P0.，图3）。同时，Luspatercept组达到关键次要终点的患者比例显著高于安慰剂组（第1~24周：28%vs8%；第1~48周：33%vs12%；P0.，图3）。图3每个试验组不依赖红细胞输注的患者比例随着时间的流逝，Luspatercept组患者的平均血红蛋白水平高于安慰剂组（图4A）。图4平均血红蛋白水平随时间发生的变化Luspatercept组和安慰剂组最常见的治疗相关不良事件（任何级别）包括：疲劳（27％vs13％）、腹泻（22％vs9％）、无力（20％vs12％）、恶心（20％vs8％）和头晕（20％vs5％）；3或4级不良反应的发生率分别为42％和45％。此外，Luspatercept组的不良事件发生率随时间流逝而下降。★小结
对于促红细胞生成药物治疗无效或不可行、低危MDS伴环形铁粒幼细胞的患者，除了连续输血，可用的治疗方案有限。该研究表明，Luspatercept可显著减少这些患者的输血负担，并且治疗毒性主要表现为低级别不良反应。
参考文献
[1]EffectofDasatinibvsImatinibintheTreatmentofPediatricPhiladelphiaChromosome–PositiveAcuteLymphoblasticLeukemia:ARandomizedClinicalTrial.JAMAOncol.Jan16.doi:10.1/jamaoncol...
[2]
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