本文来源：中华血液学杂志,,41(05):-.
慢性髓性白血病（CML）是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，占成人白血病的15%，全球年发病率为1.6/10万~2/10万。我国至年在全国22个省（市、自治区）46个调查点进行的全国白血病发病情况调查显示CML的年发病率为0.36/10万。此后国内几个地区的流行病学调查显示CML的年发病率为0.39/10万~0.55/10万。中国CML患者较西方更为年轻化，国内几个地区的流行病学调查显示CML中位发病年龄为45~50岁，而西方国家CML的中位发病年龄为67岁。
一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼作为一线治疗药物使CML患者的10年生存率达85%~90%,尼洛替尼、达沙替尼等二代TKI一线治疗CML能够获得更快更深的分子学反应，逐步成为CML患者的一线治疗方案之一。目前愈来愈多的临床研究数据表明，TKI治疗获得持续的深度分子学反应（DMR）超过2年的患者，部分能够获得长期的无治疗缓解（treatmentfreeremission,TFR），即功能性治愈。尽快获得完全细胞遗传学反应（CCyR）以及更深的分子学反应是CML治疗近期目标，改善生活质量和功能性治愈是CML治疗的长期目标。功能性治愈成为越来越多CML患者追求的治疗目标。需要注意的是，停药对DMR水平、停药后监测以及随访具有严格的要求，停药的长期安全性尚不明确，建议在临床研究中进行。有条件的中心在临床实践中应谨慎选择患者，应在充分知情的情况下进行停药，做好定期随访和监测。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）曾经是CML的一线治疗方案，但有无供者、患者年龄、移植相关风险等多种因素限制其应用。目前以伊马替尼为代表的TKI已取代造血干细胞移植成为CML患者首选一线方案。在CML的治疗中应该详细评估患者的全面情况后，向其推荐优势治疗选择，参考患者的治疗意愿，进行下一步治疗。
现参照年《慢性髓性白血病NCCN肿瘤学临床实践指南》（NCCN）、年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、年及年欧洲白血病网（ELN、）专家组的治疗推荐，并结合中国的实际情况，经过国内血液学专家研究讨论后制订了本指南，为血液科医师和肿瘤科医师提供最新的临床指导。
一、诊断分期及预后分组
（一）诊断分期
同《中国慢性髓性白血病诊断与治疗指南（年版）》。
1．诊断标准：
典型的临床表现，合并Ph染色体和（或）BCR-ABL融合基因阳性即可确定诊断。
2．CML的分期：
（1）慢性期：①外周血或骨髓中原始细胞10%；②没有达到诊断加速期或急变期的标准。
（2）加速期：①外周血或骨髓中原始细胞占10%~19%；②外周血中嗜碱性粒细胞≥20%；③对治疗无反应或非治疗引起的持续血小板减少（×/L）或增高（0×/L）；④治疗过程中出现Ph染色体基础上的克隆演变；⑤进行性脾脏增大或WBC增高。
（3）急变期：①外周血或骨髓中原始细胞≥20%；②骨髓活检原始细胞集聚；③髓外原始细胞浸润。
附注：CML分期的ELN标准：加速期：外周血或骨髓中原始细胞占15%~29%，或原始+早幼粒细胞30%；外周血中嗜碱性粒细胞≥20%；非治疗引起的持续血小板减少（×/L）；治疗过程中出现Ph染色体基础上的主要途径克隆演变。急变期：外周血或骨髓中原始细胞≥30%；髓外原始细胞浸润。
（二）预后评估
许多因素影响着CML的慢性期及生存期。慢性期患者目前常用的评分系统包括Sokal、Euro以及EUTOS（表1），均以临床特点以及血液学指标作为预后评分因素。目前无明确数据判断三种预后积分系统的优劣，无论采取何种预后评估方式，建议对高危的患者采用更为积极的治疗和监测。
表1慢性髓性白血病（CML）预后评分系统
评分系统
评分计算公式
低危
中危
高危
Sokal
exp［0.（年龄-43.4岁）］+0.（脾脏大小-7.51）+0.［（PLT/）2-0.］+0.（原始细胞-2.1）
0.8
0.8～1.2
1.2
Euro
［0.（当年龄≥50岁）+（0.×脾脏大小）+1.（当PLT≥×/L）+（0.×原始细胞数）+0.（当嗜碱性粒细胞≥3%）+（0.×嗜酸性粒细胞）］×0
≤
～
EUTOS
脾脏大小×4+嗜碱性粒细胞×7
≤87
87
注：PLT单位为×/L，年龄单位为岁，脾脏大小指肋下厘米数，原始细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞指外周血分类百分数。所有数据应在任何CML相关治疗开始前获得
二、治疗方案推荐
（一）慢性期患者的初始治疗
1．TKI治疗：
慢性期患者首选治疗为TKI，美国食品药品监督管理局（FDA）批准且NCCN指南、ELN指南推荐慢性期患者一线治疗TKI包括伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼、博苏替尼。我国自主研发的氟马替尼用于新诊断CML慢性期患者一线治疗获得成功，被中国食品药品监督管理局（CFDA）批准用于新诊断CML慢性期患者一线治疗。表2列举上述TKI在一线治疗的疗效数据。参照NCCN、ELN指南，结合药物的可及性，本指南推荐一线治疗包括：伊马替尼mg，每日1次；尼洛替尼mg，每日2次；氟马替尼mg，每日1次，达沙替尼mg，每日1次（图1）。CML基本治疗目标是阻止疾病进展，延长生存期。中高危患者疾病进展风险高于低危组患者。相对于标准伊马替尼一线治疗，二代TKI一线治疗可减少疾病进展，尤其是中高危患者无进展生存得以改善。不同预后分组的患者接受二代TKI一线治疗时，早期治疗反应以及DMR均具有显著优势。因此一线TKI选择应当在明确治疗目标基础上，依据患者初诊预后分层、个体状况、基础疾病、合并用药选择恰当的一线治疗药物。目前伊马替尼、尼洛替尼及氟马替尼均获得CFDA批准用于慢性期患者一线治疗。由于缺乏中国新诊断CML慢性期患者达沙替尼、博苏替尼一线治疗相关数据，CFDA未批准达沙替尼及博苏替尼用于CML慢性期患者的一线治疗。高剂量伊马替尼不推荐用于新诊断慢性期患者一线治疗，相对于标准剂量伊马替尼，高剂量伊马替尼早期治疗反应具有一定优势，但长期随访生存无获益，长期的DMR无显著优势，且出现更多的治疗相关不良事件，导致治疗中断。TKI治疗期间应定期监测血液学、细胞遗传学及分子学反应，定期评估患者TKI治疗耐受性，参照中国CML患者治疗反应标准（表3）进行治疗反应评估，结合患者耐受性，随时调整治疗方案（表4）。早期的分子学反应至关重要，特别是TKI治疗3个月的BCR-ABL水平。临床治疗反应包括最佳反应、治疗失败以及警告。治疗失败以及警告的患者在评价治疗依从性、患者的药物耐受性、合并用药的基础上及时行BCR-ABL激酶区突变检测，适时更换其他TKI（表4）。伊马替尼一线治疗耐药或不耐受患者推荐及时更换二代TKI治疗，二代TKI针对TI以外的多数伊马替尼耐药的ABL激酶区突变有效。表5列举二代、三代TKI作为慢性期患者二线、三线治疗的情况。高剂量伊马替尼能够克服部分标准剂量伊马替尼耐药，但是往往疗效短暂。与高剂量伊马替尼相比，更换尼洛替尼或达沙替尼可获得更佳的细胞遗传学和分子学反应。尽管缺乏长期生存获益的相关数据，二代TKI一线治疗反应不佳的患者可依照突变情况更换其他二代TKI或进入临床试验。三代TKI普纳替尼获得FDA批准用于既往TKI治疗耐药或不耐受患者的治疗，尤其是合并TI突变的患者，但目前并未在中国上市。二线TKI治疗失败的患者可考虑行allo-HSCT。二线TKI治疗患者反应评估参照表6。频繁、长期的TKI治疗中断以及患者服药依从性差可能导致不良临床结果，一线TKI耐受不佳的患者应及时更换TKI。良好的服药依从性以及严密监测对于获得最佳临床疗效非常重要。
表2慢性髓性白血病慢性期患者酪氨酸激酶抑制剂一线治疗疗效（%）
临床试验
治疗
3个月EMR
随访时间（年）
CCyR
MMR
MR4.5
EFS
PFS
OS
IRIS
伊马替尼mg（可评价）
-
10
91.8（/）
93.1（/）
63.2（/）
伊马替尼mg（例）（ITT）
-
10
22.2
34.4
23.3
92.1
79.6
83.3
ENESTnd
尼洛替尼mg（例）
91
10
87（2年）
82.6
63.8
92.0
86.2
87.6
尼洛替尼mg（例）
89
85（2年）
80.4
61.6
96.2
89.9
90.3
伊马替尼mg（例）
67
77（2年）
69.6
45.2
90.3
78.2
88.3
DASISION
达沙替尼mg（例）
84
5
83（1年）
76
42
-
85
91
伊马替尼mg（例）
64
72（1年）
64
33
-
86
90
ENESTchina
尼洛替尼mg（例）
82.0
2
83.6
67.9
-
91.7
95.4
98.5
伊马替尼mg（例）
66.7
86.5
52.6
-
93.8
95.4
98.5
FESTnda
氟马替尼mg（例）
83.4
1
91
57.2
10.2
-
99.5
伊马替尼mg（例）
54.4
79
39.2
3.6
-
98
BEFORE
博苏替尼mg（例）
75
1
77
47.2
-
96.3
98.4
99.9
伊马替尼mg（例）
57
66
36.9
-
93.6
97.5
99.7
注：EMR：早期分子学反应；CCyR：完全细胞遗传学反应；MMR：主要分子学反应；MR4.5：分子学反应4.5；EFS：无事件生存；PFS：无进展生存；OS：总生存；-：无资料。aNCT02644
表3一线酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗慢性髓性白血病慢性期患者治疗反应评价标准
时间
最佳反应
警告
失败
3个月
达到CHR基础上
达到CHR基础上
·未达到CHR
·至少达到PCyR（Ph+细胞≤35%）
·未达到PCyR（Ph+细胞36%～95%）
·无任何CyR（Ph+细胞95%）
·BCR-ABLIS10%
·BCR-ABLIS≤10%
6个月
·至少达到CCyR，（Ph+细胞＝0）
·达到PCyR但未达到CCyR（Ph+细胞1%～35%）
·未达到PCyR（Ph+细胞35%）
·BCR-ABLIS10%
·BCR-ABLIS≤1%
·BCR-ABLIS1%～10%
12个月
BCR-ABLIS≤0.1%
BCR-ABLIS0.1%～1%
·未达到CCyR（Ph+细胞0）
·BCR-ABLIS1%
任何时间
稳定或达到MMR
Ph+细胞＝0，出现-7或7q-（CCA/Ph-）
丧失CHR或CCyR或MMRa，出现伊马替尼或其他TKI耐药性突变，出现Ph染色体基础上其他克隆性染色体异常
注：CHR：完全血液学缓解；CyR：细胞遗传学反应；PCyR：部分细胞遗传学反应；CCyR：完全细胞遗传学反应；MMR：主要分子学反应；IS：国际标准化；CCA/Ph-：Ph-染色体的克隆性染色体异常；a连续2次检测明确丧失MMR并且其中1次BCR-ABLIS≥1%
表4一线酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗慢性髓性白血病慢性期患者治疗调整策略
治疗反应
评估
治疗方案调整
最佳治疗反应
继续原方案治疗
警告
①评价患者依从性
①更换其他TKI
②评价药物相互作用
②继续原方案
③BCR-ABL激酶突变分析
③临床试验
④一线伊马替尼治疗者可考虑提高伊马替尼剂量
治疗失败
①评价患者依从性
①更换其他TKI
②评价药物相互作用
②造血干细胞移植评估
③BCR-ABL激酶突变分析
③临床试验
不耐受
①更换其他TKI
②造血干细胞移植评估
③临床试验
表5慢性髓性白血病慢性期患者二三线治疗的长期随访结果（%）
TKI
组别（例数）
中位随访时间
MCyR
CCyR
MMR
MR4.5
OS
PFS
DASmg每日1次
IM耐药（例）
7年
-
-
43
20
63
39
IM不耐受（43例）
-
-
55
70
51
NILmg每日2次
IM耐药（例）
4年
59
45
78
57
IM不耐受（95例）
博苏替尼mg每日1次
IM、DAS耐药（38例）
4年
39
22
-
67
-
IM、DAS不耐受（50例）
42
40
-
80
-
IM、NIL耐药（26例）
38
31
-
87
-
普那替尼45mg每日1次
NIL或DAS耐药或不耐受（例）
57个月
56
49
35
76（5年）
52
TI突变（64例）
72
70
58
66（5年）
50
注：IM：伊马替尼；DAS：达沙替尼；NIL：尼洛替尼；MCyR：主要细胞遗传学反应；CCyR：完全细胞遗传学反应；MMR：主要分子学反应；MR4.5：分子学反应4.5；PFS：无进展生存；OS：总生存；-：无资料
表6尼洛替尼或达沙替尼二线治疗慢性髓性白血病慢性期患者治疗反应评价标准
时间
最佳反应
警告
失败
3个月
·至少达到mCyR（Ph+细胞≤65%）
·未达到mCyR（Ph+细胞66%～95%）
·无CHR
·无任何CyR（Ph+细胞95%）
·BCR-ABLIS≤10%
·BCR-ABLIS10%
·新发突变
6个月
·至少达到PCyR,（Ph+细胞≤35%）
达到mCyR但未达到PCyR（Ph+细胞36%～65%）
·未达到mCyR（Ph+细胞65%）
·BCR-ABLIS10%
·BCR-ABLIS≤10%
·新发突变
12个月
·达到CCyR
·BCR-ABLIS1%～10%
·未达到PCyR（Ph+细胞35%）
·BCR-ABLIS1%
·达到PCyR（Ph+细胞1%～35%）
·BCR-ABLIS10%
·新发突变
任何时间
稳定或达到MMR
·Ph+细胞＝0，出现-7或7q-（CCA/Ph-）
丧失CHR或CcyR或PCyR或MMRa，新发耐药性突变，出现Ph染色体基础上其他克隆性染色体异常
·BCR-ABLIS0.1%
注：CHR：完全血液学缓解；CyR：细胞遗传学反应；mCyR：次要细胞遗传学反应；PCyR：部分细胞遗传学反应；CCyR：完全细胞遗传学反应；MMR主要分子学反应；IS：国际标准化；CCA/Ph-：Ph-染色体的克隆性染色体异常；a连续2次检测明确丧失MMR并且其中1次BCR-ABLIS≥1%
▲图1初诊慢性髓性白血病（CML）慢性期患者的诊断及初始治疗流程
2．其他治疗：
因各种原因无法使用TKI治疗的患者可考虑以下治疗方案。
（1）干扰素为基础的方案：在CML的TKI治疗时代，曾经的造血干细胞移植以外的最佳治疗选择——干扰素为基础的治疗方案依然是少部分患者的治疗选择。结合中国的实际情况，以下患者可考虑干扰素为基础的方案：①TKI耐药、不耐受且不适合造血干细胞移植的CML慢性期患者。②各种原因暂时无法应用TKI治疗或无法坚持长期使用TKI的慢性期患者。
（2）allo-HSCT：在TKI治疗时代，allo-HSCT作为二线TKI治疗失败后的三线的治疗选择，应当严格掌握适应证。详见后文。
（二）进展期治疗
1．加速期治疗：
参照患者既往治疗史、基础疾病以及BCR-ABL激酶突变情况选择适合的TKI，病情回复至慢性期者，可继续TKI治疗，如果患者有合适的造血干细胞供者来源，可考虑行allo-HSCT。存在TI突变或二代TKI不敏感突变的患者应尽早行allo-HSCT。有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验。
2．急变期治疗：
参照患者既往治疗史、基础疾病以及突变情况选择TKI单药或联合化疗提高诱导缓解率，缓解后应尽快行allo-HSCT。有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验。
三、TKI治疗反应定义
以及TKI治疗反应的监测
CML患者接受TKI治疗过程中疾病评价包括血液学、细胞遗传学以及分子生物学分析，及时评价治疗反应以及检测早期复发对于优化CML治疗具有重要而积极的意义。《中国慢性髓性白血病诊疗监测规范（年版）》制订了CML治疗中血液学、细胞遗传学、分子学监测的时机和意义，是中国血液科医师日常工作的重要参考。CML慢性期患者的血液学、细胞遗传学以及分子学反应标准见表7，推荐的TKI治疗过程中血液学以及遗传学评估方式和频率见表8。
表7慢性髓性白血病慢性期治疗反应的定义
治疗反应
定义
血液学反应
完全血液学反应
PLT×/L
WBC10×/L
外周血中无髓系不成熟细胞，嗜碱性粒细胞5%
无疾病的症状、体征，可触及的脾肿大已消失
细胞遗传学反应
完全细胞遗传学反应（CCyR）
Ph+细胞0%
部分细胞遗传学反应（PCyR）
Ph+细胞1%～35%
次要细胞遗传学反应（mCyR）
Ph+细胞36%～65%
微小细胞遗传学反应（miniCyR）
Ph+细胞66%～95%
无细胞遗传学反应
Ph+细胞95%
分子学反应
主要分子学反应（MMR）
BCR-ABLIS≤0.1%(ABL转录本00)
分子学反应4（MR4）
BCR-ABLIS≤0.01%(ABL转录本00)
分子学反应4.5（MR4.5）
BCR-ABLIS≤0.%(ABL转录本)
分子学反应5（MR5）
BCR-ABLIS≤0.%(ABL转录本000)
分子学无法检测
在可扩增ABL转录本水平下无法检测到BCR-ABL转录本
表8慢性髓性白血病治疗反应的监测
治疗反应
监测频率
监测方法
血液学反应
每1～2周进行1次，直至确认达到CHR，随后每3个月进行1次，除非有特殊要求
全血细胞计数（CBC）和外周血分类
细胞遗传学反应
·初诊、TKI治疗3、6、12个月进行1次，获得CCyR后每12～18个月监测1次
·骨髓细胞遗传学分析
·未达到最佳疗效的患者应当增加监测频率
·荧光原位杂交（FISH）
分子学反应（外周血）
·每3个月进行1次，直至获得稳定MMR后可每3～6个月1次
定量聚合酶链反应检测BCR-ABLIS
·未达到最佳疗效的患者应当增加监测频率
·转录本水平明显升高并丧失MMR时应尽早复查
激酶突变分析
·进展期患者TKI治疗前
聚合酶链反应扩增BCR-ABL转录本后测序
·未达最佳反应或病情进展时
注：CHR：完全血液学反应；CCyR：完全细胞遗传学反应；MMR：主要分子学反应；TKI：酪氨酸激酶抑制剂
四、二线二代TKI的选择
目前国内可供选择的二代TKI为尼洛替尼和达沙替尼，二者对不同分期CML患者治疗效果相似，但二者具有显著不同的药代动力学、药物相互作用以及毒性，二者的选择可参照如下原则。
1．应综合考虑患者病史、合并症、合并用药、药物不良反应以及药物说明书并结合BCR-ABL激酶突变类型选择。
2．参照BCR-ABL激酶突变类型：目前以下7种类型突变对于达沙替尼或尼洛替尼选择具有较为明确的指导意义。①TI：二者均耐药，有条件者可进入临床试验，或选择恰当的治疗方案。②FL/V/I/C、VL、TA：采用尼洛替尼治疗更易获得临床疗效。③YH、EK/V、FC/V/I：采用达沙替尼治疗更易获得临床疗效。
五、停止TKI治疗
伊马替尼为代表的TKI治疗显著改善了CML的预后，是药物靶向治疗人类恶性肿瘤的成功典范。随着患者生存期的显著延长，越来越多的研究者开始
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