你好，欢迎来到《医学趋势50讲》。
前面我们用了4讲的内容，讲了能给杀手T细胞松绑的免疫检查点抑制剂。
如果把抗癌比作一场战役，免疫检查点抑制剂就是通过调动当地的武装力量抗癌；而CAR-T细胞治疗，则是往战场里投入经过专业训练的特种作战部队，精准地摧毁敌人的有生力量。
从理论上讲，CAR-T的抗癌实力更强，是人类彻底战胜癌症的希望之一。
我想大家一定记得那个让CAR-T火遍全球的小姑娘艾米丽·怀特海德，今年她也按照惯例在网上发布了一张纪念照：向这个世界宣布，她已经无癌生存7年了。
让一个被判了死刑的晚期白血病患者，重新获得健康的生命。CAR-T的威力太让我们振奋了。
更厉害的，艾米丽的奇迹并不是孤例。去年全球顶级癌症研究机构，纪念斯隆?凯特琳癌症研究中心，在《新英格兰医学杂志》上发表了一项重要研究成果。
他们在5年半的时间内，跟踪随访了53位无药可医的白血病成人患者，这些患者都接受过CAR-T细胞治疗。结果显示，有83%的患者癌症完全消失！尤其值得一提的是，癌细胞数量较少的那部分患者，有35%的患者实现临床治愈，治疗后存活时间超过5年。
看到这样的结果，我想任何一个医生都会拍手叫绝！毕竟，在人类的抗癌历史上，我们第一次离彻底治愈这么近。
这时候我们不免会乐观地畅想：只要CAR-T再加把劲儿，人类是不是就可以彻底攻克癌症了啊。
但是现实并没有这么乐观。在CAR-T经历了前两年的火箭一般的发展速度之后，这两年的研究似乎进入了一种让人忐忑和焦灼的状态。
为什么说是忐忑和焦灼呢？
我们先来看一例让人深思的CAR-T治疗死亡病例。这个病例是宾夕法尼亚大学医学院的科学家报道的。
一名20岁的晚期白血病患者在接受CAR-T治疗的前8个月，还好好的，到了第天，癌症突然复发，患者随即死亡。
突然而来的死亡对于患者家属和医生来说都是晴天霹雳，而参与其中的科学家更是被打懵了。这其中究竟发生了什么呢？
当研究人员仔细分析患者的癌细胞之后终于真相大白：原本应该出现在T细胞上的武器CAR，竟然出现在了癌细胞上。更可怕的是，癌细胞上的CAR完美与癌细胞上的特异性受体CD19结合，让CAR-T细胞没有了识别癌细胞的机会。
这就好比科学家发现癌细胞都有一顶叫CD19的帽子，于是他们就给T细胞安装了一个能专门抓CD19的机械手CAR。结果癌细胞不知道出于什么原因，得到了这个机械手，而且用这个机械手死死地捂着自己的CD19帽子。
本来要输送给我军的武器，竟然被敌军给偷走了。抗癌不成，反倒助长了癌细胞的威风，患者自然是扛不住了。
你可能要问了，这癌细胞究竟是如何获得CAR这个机械手的呢？
测序结果吓了研究人员一大跳：患者体内所有的CAR-癌细胞竟然都来自于同一个祖先！
让我们再复盘一下。研究人员为了给这个患者治疗白血病，按照标准流程采集了患者的免疫细胞，结果一不小心里面混入了少许几个癌细胞。万万没想到的是，这仅有的几个癌细胞中的一个，竟然被加进去了一个CAR。患者接受治疗的天之后，这个CAR-癌细胞终于发展壮大，夺走了患者的生命。
回看事情经过我们不禁会倒吸一口凉气。那么，为什么会出现这样的意外呢？
原因有四个。第一个是，从患者体内分离的T细胞很难做到完全纯净，不可避免会混入其他的细胞；第二，改造T细胞的过程中，难免会脱靶；第三，没有检测方法能保证改造后的T细胞%没有意外；第四，CAR-癌细胞优势太明显，星星之火可以燎原。
总结一下：仅仅一个癌细胞获得了CAR这个武器，我们竟然就会全盘皆输，这想来的确让人忐忑。更忐忑的还在后面。
不同的是，这次我们要看一个实现了临床治愈的患者病例。这个病例仍然是宾夕法尼亚大学医学院报道的。这是一名78岁的患者，他也身患无法医治的白血病。不过他接受CAR-T治疗的头一个多月，效果总是不理想，病情反复发作，本来医生都以为他快不行了。
没想到的是，反反复复两个月之后，这个患者的病情突然好转了，最后实现了临床治愈，存活时间超过5年。
治疗开始急转直下，随后突然又拨云见日，最终被彻底治愈，这个过程中究竟发生了什么？宾大的科学家没有放弃这个反常的病例。又是埋头一通分析，结果发现，几乎所有的CAR-T细胞都来自于同一个祖先。而这个CAR-T细胞非常特别，因为它的CAR被插到了一个名为TET2基因中间去了，导致这个基因失活。
那么，这个TET2基因有什么不同之处呢？
它是个与癌症相关的基因，如果这个基因失活，就会导致造血干细胞和祖细胞的加速增殖，如果不幸有其他的相关基因变异存在的话，就会导致血癌。
幸运的是这个患者没有其他的癌症相关基因突变，而CAR意外插入TET2，反而促进了CAR-T的增殖能力。于是这一个癌细胞经过长达2个月的酝酿，最终发展壮大，消灭了所有的癌细胞。
虽然这个患者非常幸运，最终痊愈。但是复盘这整个过程还是会让我们再吸一口凉气。如果万一这个患者存在其他癌症相关基因突变呢？结果可想而知。
回看两个案例，CAR-T之所以让我们感觉些许有些忐忑，是因为CAR-T在制备过程中存在一定的不确定风险：目前我们还无法确保提取的T细胞是完全纯净的；我们也无法确保CAR一定会插入合适的基因位点，而不是破坏其他重要的基因。也希望科学家能想办法尽快解决这些难题。
说完忐忑，我们再来看焦灼。
我们都知道，自从年FDA先后批准了两款治疗血液和淋巴系统肿瘤的CAR-T细胞治疗产品之后，再无相关产品获批，适应症基本也没有扩大。CAR-T细胞治疗似乎被牢牢地困在了血液和淋巴系统肿瘤里面。
但是从整个癌症图谱来看，血液和淋巴系统肿瘤又只是一个分支。如果CAR-T无法在实体瘤领域有突破，那么这项技术的发展就有很大的局限性了。这个状态在大家看来，就比较焦灼了。
为什么生猛的CAR-T在实体瘤领域难有作为呢？这背后的原因有很多，今天我们只说最关键的两个因素。
第一，CAR-T治疗的前提是，我们得能够找出一个癌种特异性的抗原，这样才能制备这个特异性的CAR。而对绝大部分实体瘤来说，科学家目前还没有找到精准而独特的靶子；
我们可以从近年来开展的临床数据看出来，几乎所有的CAR-T细胞都是靶向CD19分子的，而这个CD19就是淋巴细胞的特异性抗原。
那到底有没有合适的实体瘤靶点呢？
有，肯定是有的，不过大部分研究还处在临床前的小鼠模型研究阶段。
前不久，美国北卡罗来纳大学的科学家找到了一个叫B7-H3的靶点。之所以要把这个靶点拿出来说，是因为这个靶点有个宝贵的特点：那就是，这个靶点在好几种实体肿瘤里都有。这就意味着，根据这个靶点开发的CAR-T或许可以用于多种肿瘤。
研究结果也是不负研究人员的期望，靶向B7-H3的CAR-T细胞能成功抑制胰腺癌、卵巢癌和脑癌等实体瘤的生长，使肿瘤小鼠的存活率达到%，甚至没有发现可检测到的副作用。
这个结果当然很棒，但是有句老话叫，“谁还没有在小鼠身上杀灭几个肿瘤呢”。最终效果如何，还得看临床研究结果。只能说前途是光明的，道路是坎坷的，现状是焦灼的。
我们再来看第二个关键的因素，对于T细胞来说，血液和淋巴系统才是他们的家，要让它们乖乖进入实体瘤，在里面好好打仗，也比较难。
虽然很难，但是科学家还是在不断将战线前移。第一个突破来自于美国加州大学圣地亚哥分校，他们找到了让免疫细胞离开淋巴系统，进入外周血和肿瘤的关键蛋白。只要这个蛋白一表达，T细胞就会被重编程，开始往实体瘤中聚集。
然而，这还不够。为什么呢？因为CAR-T细胞制备起来并不容易，所以注射到患者体内的CAR-T细胞数量有限，再加上分布非常分散，因此，即使CAR-T细胞收到了朝一个特定目标发起进攻的指令，也很难大规模集结。
这就需要用到麻省理工学院近日发表在顶级期刊《科学》上的重磅研究成果了。
这个团队设计了一种CAR-T细胞刺激因子，只需打进去一针，就能让体内的抗癌CAR-T细胞数量暴增倍。
这个研究听上去确实非常厉害。那么是不是如此一来，问题就解决了呢？也没有。
为什么呢？因为癌细胞还掌握一个重要的刹车技能。我想你一定也猜到了，就是PD-L1。
针对这个问题，纪念斯隆?凯特琳癌症研究中心的科学家想出了一个好办法。他们的做法其实并不复杂，就是让CAR-T细胞表达PD-1抗体。这一招叫做“自己的PD-1自己结合”，不给癌细胞留任何机会。从实验结果来看，这个CAR-T自主表达PD-1抗体的方法，治疗效果比CAR-T联合PD-1抑制剂要好。可以说是一举两得了。
我们来总结一下以上所说的三个突破：第一是让CAR-T往肿瘤聚集；第二是让CAR-T细胞大量繁殖；第三是给每个CAR-T细胞都配上PD-1抗体。三个突破可以说是都非常振奋人心，但是医学领域的研究，在没有到临床研究证实之前，咱们手里的香槟还得再捂一捂。
也祝愿科学家们能尽快打破焦灼状态，让CAR-T在实体瘤领域一展风采。
好了，我们再来一起回顾下今天的主要内容。
首先，CAR-T治疗正在让越来越多的血液和淋巴系统肿瘤患者获益，而且是长期的生存获益；不过CAR-T生产过程中的风险因素控制也不容忽视，需要找到控制风险的方法，把危机变成机遇。
其次，对于实体肿瘤而言，虽然还存在一些根本的问题，但是科学家已经从多方面努力，提升了CAR-T细胞浸润、定殖、扩增和增效的能力，也开发了一些新的靶点。虽然前路坎坷，但是未来可期。
最后，我给大家留一个思考题。在你看来，CAR-T是不是那个通往癌症治愈的金钥匙呢？
欢迎把你的思考写到留言区，我们一起互动。
本文来源：奇点网
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