CML是起源于早期多能干细胞的慢性骨髓增殖性肿瘤，多发生在40-50岁以上的人群，病程缓慢。
1什么是慢性髓性白血病（CML）？
在WHO造血与淋巴组织肿瘤分类中，有两种慢性髓性白血病（CML）：一种是BCR-ABL阳性的慢性髓性白血病，属于骨髓增殖性肿瘤（MPN）；另一种是BCR-ABL阴性的不典型慢性髓性白血病（aCML），属于骨髓增殖性肿瘤/骨髓增生异常综合征（MPN/MDS）。
本文中所说的CML是指：慢性髓性白血病，BCR-ABL1阳性；也是WHO造血与淋巴组织肿瘤分类中的第一个疾病。
主要涉及粒细胞系，外周血粒细胞显著增多并有不成熟性，表现为持续性、进行性外周血WBC数量增加，分类中出现不同分化阶段的粒细胞，尤以中性粒细胞增多为主，90%以上患者白血病细胞中有恒定的、特征性的Ph染色体及其分子标志bcr/abl融合基因。
2临床表现
CML中位生存期3~4年左右，常规治疗不能延长生命。经过克隆性演变最终进展到终末期。典型的临床表现，合并Ph染色体和（或）BCR-ABL融合基因阳性即可确定诊断。
参照WHO造血和淋巴组织肿瘤诊断分期标准。临床可分为慢性期（CP）、加速期（AP）、急变期（BP）三期。
慢性期
CML起病缓慢，初期症状不明显，逐渐出现乏力、低热、盗汗、食欲减退及消瘦等。
诊断符合下列任何一项：
①外周血或骨髓中原始细胞＜0.10；
②未达到诊断加速期或急变期的标准。
加速期（AP）
发热、虚弱、体重下降、骨骼疼痛，逐渐贫血、出血，脾进行性肿大，原药物治疗无效。AP维持几个月~数年。
诊断符合下列任何一项：
①外周血或骨髓中原始细胞占0.10~0.19；
②外周血嗜碱粒细胞≥0.20；
③与治疗不相关的持续血小板减少（PLT＜×10e9/L）或增高（PLT＞0×10e9/L）；
④治疗过程中出现Ph+细胞基础上的其他克隆性染色体异常（CCA/Ph+）；
⑤进行性脾脏增大或白细胞计数增高。
急变期（BP）
为慢粒的终末期，临床表现同急性白血病。多急粒变、可见急淋、急单变，偶有巨核、红细胞类型急变。预后差，一旦发生急变，患者往往在3~5个月内死亡，70%患者发病1~4年内发生急变。
诊断符合下列任何一项：
①外周血或骨髓中原始细胞≥0.20；
②骨髓活检原始细胞集聚；
③髓外原始细胞浸润。
3血象
慢性期血象：白细胞计数显著增高，多达到50×10^9/L以上，甚至超过×10^9／L。以中性中、晚幼粒和杆状核粒细胞增生为主，原粒＜10%；嗜酸、嗜碱性粒细胞增多。可见少数有核红细胞。血小板正常、增多或明显增多。一般轻度贫血或无贫血，少数可见红细胞增多。网织红细胞计数正常或轻度增多。
随病情进展，加速期和急变期原粒明显增多，贫血加重、血小板减少或增多。急变后同急性白血病的血象改变。
4骨髓象
有核细胞增生极度活跃，粒红比明显增高；慢性期粒系增生以中、晚幼粒及杆状核为主，原、早幼粒亦增多，但原粒＜10%；嗜酸、嗜碱性粒细胞增多。
异常增生的粒细胞常有形态异常，细胞大小不一，核质发育不平衡，有些细胞核染色质疏松，胞质内有空泡或有细胞破裂现象，偶见Auer小体，疾病晚期可见Pelger-Huet样畸形（指粒细胞胞核不分叶呈类圆形，或仅分两叶，呈花生状或哑铃状，其间难以形成核丝）。红系细胞相对减少。巨核细胞正常或增多，可高达0个/片。见小巨核细胞且分叶减少。
加速期和急变期原始和早期幼稚细胞明显增多。多发生急粒变，也可急淋变、急单变、早幼粒变以及红、巨核细胞变等。
5骨髓活检
部分慢性期患者显示网状纤维增多或明显增多，此时一般伴有骨髓巨核细胞增多、脾明显增大和严重贫血。部分患者可见假Gaucher细胞和海蓝组织细胞。加速期可见巨核细胞出现不同大小的片状、簇状增生，显著的网状纤维或胶原纤维增生。急变期主要表现为原始细胞片状增生。
6细胞化学染色
中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）阳性率和积分明显减低，甚至为零分，少数进入加速期的患者NAP积分可增加。
7遗传学
诊断时90-95%的CML患者有特征性的t(9;22)(q34;q11.2)易位，形成Ph染色体[der(22q)]。这种易位使22号染色体上的BCR基因序列与9号染色体上的ABL1基因序列融合。其余病例或是在9号与22号染色体之外还累及第3甚至第4条染色体的变异易位，或是有常规细胞遗传学分析不能发现的9q34与22q11.2的隐匿易位。
这些病例BCR-ABL1融合基因是存在的，能够用FISH、RT-PCR或Southern印迹技术检测到。BCR基因断裂点的位置可以影响疾病的表型。
CML中的BCR断裂点几乎总是位于主要断裂点丛集区(M-BCR)跨越外显子12-16(此前所谓的b1-b5)，形成一种异常融合蛋白-p，具有增强的酪氨酸激酶活性。
罕见情况下，BCR基因断裂点发生在μ-BCR区，跨越外显子17-20(此前所谓的c1-c4)，编码一个较大的融合蛋白-P。有这种融合蛋白的病例可表现显著的中性粒细胞成熟和/或明显的血小板增多。
断裂点在次要断裂点区m-BCR(BCR外显子1-2)时形成一个较短的融合蛋白(p)，最常见于Ph+的ALL，但由于BCR基因的替换拼接，在90%以上的经典型PCML病例也可有少量p转录本这种断裂点也可见于极少数的CML患者，其特征性表现为单核细胞增多，从而类似于慢性粒-单核细胞白血病。
增强的BCR-ABL1酪氨酸激酶活性导致几个信号转导通路组成性活化，这造成了CML细胞的白血病性表型，包括增殖失调、与骨髓基质黏附性降低和对诱变剂剌激的调亡反应缺陷。
8早期疾病控制
对CML细胞异常信号转导的了解推动了靶向BCR-ABL1酪氨酸激酶活性的小分子药物的设计与合成（酪氨酸激酶抑制剂，TKIs），其中伊马替尼（商品名：格列卫，如下图）是第一个成功用于治疗CML的药物。
伊马替尼与ATP竞争结合BCR-ABL1激酶域，因而防止了其底物上的酪氨酸残基磷酸化。通过这种方式阻断癌基因信号，对于控制疾病，特别是当用于早期慢性期是十分有效的。
BCR-ABL1酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的作用机制。BCR-ABL1的凹窝与ATP生理性结合，导致BCR-ABL1选择性的使其底物上的酪氨酸残基磷酸化（左半边）；而合成的TKIs（此处为伊马替尼）模拟ATP的方式与凹窝结合（右半边），但不能给底物提供必须的磷酸根基团，于是下游的反应链被终止。
然而，带有点突变的白血病性祖细胞亚克隆的出现阻止了抑制剂与BCR-ABL1激酶域的结合，可导致耐药，特别是在AP与BP。第二代化合物尼罗替尼(nilotinib)与达沙替尼(dasatinib)可防止大多数但不是所有由于激酶域突变所致的伊马替尼耐药。
同样，为克服伊马替尼的耐药问题，新的、更为强效的第二代TKIs：达沙替尼(Dasatinib)和尼罗替尼(Nilotinib)应运而生，这两种药物能克服大部分突变产生的耐药性，但仍不能有效抑制TI突变，随后开发的一系列药物如伯舒替尼(Bosulinib)、巴菲替尼(Bafelinib)、塞卡替尼(Saracalinlb)等也都对该突变束手无策，此时只能行造血干细胞移植（HSCT）。
9血清生化测定
血清维生素B12和B12结合力均显著增高。前者未经治疗可超过正常的15倍，治疗缓解后血清维生素B12仍可高出正常4倍。
由于粒细胞能产生维生素B12结合蛋白，慢粒细胞破裂分解释放大量维生素B12结合蛋白。慢粒缓解时血清维生素B12浓度仍高，说明粒细胞有无效生成。血清尿酸，乳酸脱氢酶浓度也均增高，化疗后因粒细胞破坏而更为明显。
10CML的预后评估
许多因素影响着CML的慢性期及生存期，如年龄、白细胞计数、嗜碱粒细胞计数、肝脾大小、贫血程度、血小板计数等因素与预后密切相关。目前常用的评分系统包括Sokal、Euro以及EUTOS（表1）。
来源：UJS医学检验毕业生
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