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引言Omega-3长链不饱和脂肪酸（下文简称Omega-3脂肪酸）的消炎作用已是众人皆知，这都归功于其对于免疫系统的调节作用。那么，除了日常炎症之外，Omega-3脂肪酸对于癌症患者（比如乳腺癌）是否会有帮助呢？
「极养视界」科普实验室原创出品
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撰写｜HaoranPHD编审｜XinyinPHD,RD
设计｜Fay
阅读信息??
难度：★★★★☆类型：临床/机理字数：
文章纲要
淋巴细胞
乳腺癌患者的免疫系统
临床：鱼油与乳腺癌
机理：鱼油与免疫系统的互动
最新发现：鱼油强化乳腺癌患者的免疫系统
极养君点评
01
淋巴细胞
免疫系统由免疫细胞、免疫组织和它们所分泌的生化物质构成，它保护着身体不受病毒、细菌和其他入侵者的干扰。但是癌症经常能找到办法躲开免疫系统，或是令其失去战斗能力。免疫治疗能帮助免疫系统把癌症视为一种威胁，并对它展开攻击。细胞介导的免疫应答在肿瘤免疫治疗中起重要作用。CD4+和CD8+T淋巴细胞是参与该免疫应答的主要淋巴细胞。有效的肿瘤免疫治疗往往需要这两种类型的T淋巴细胞同时参与，因为：
肿瘤特异性的具有细胞毒性的T淋巴细胞（tumor-specificcytotoxicTcells，指一类具有肿瘤杀伤力的CD8+T淋巴细胞，简称为CTL）可以有效地杀死肿瘤细胞；
CD4+T淋巴细胞对于①CTL的产生以及②记忆T淋巴细胞（memoryTcells，即产生记忆力，防止未来再受到同样的肿瘤侵袭，类似于我们日常注射疫苗的效果）的扩增都至关重要。
02
乳腺癌患者的免疫系统
乳腺癌患者的免疫系统与健康人群比，其体内细胞介导的免疫应答发生了显著变化：
在新诊断的患者中，外周血中CD4+细胞计数偏低。
即使在早期阶段，乳腺癌患者血清中含有较高水平的前列腺素E2（PGE2）和促炎细胞因子如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-1β和IL-6。
诊断期间血清C-反应蛋白（CRP）水平升高与无病生存期（disease-freesurvival）和总体生存期（overallsurvival）更短相关[1]。
小科普
C-反应蛋白（C-reactiveprotein,CRP）是在机体受到感染或组织损伤时血浆中一些急剧上升的蛋白质（急性蛋白），激活补体和加强吞噬细胞的吞噬而起调理作用，清除入侵机体的病原微生物和损伤、坏死、凋亡的组织细胞。在机体的天然免疫过程中发挥重要的保护作用。
PGE2能诱发炎症，促进局部血管扩张，毛细血管通透性增加，引起红、肿、痛、热等症状。
03
临床：鱼油与乳腺癌[1-2]
脂肪酸是淋巴细胞功能的调节剂，饮食中存在的脂肪酸类型及其血清水平都可能影响淋巴细胞的增殖、细胞因子的产生和T淋巴细胞的迁移。作为Omega-3脂肪酸——二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）主要来源的鱼油等营养补充剂的摄入在乳腺癌患者中是非常普遍的。
最近的一项前瞻性队列研究的系统综述报道了Omega-3脂肪酸摄入对乳腺癌发生的益处，结果表明，每日毫克深海Omega-3脂肪酸的摄入可以降低5%的乳腺癌风险[2]。
对于那些已患有乳腺癌的人群而言，临床方面的鱼油干预结果尚不一致。
在转移性乳腺癌患者中（即晚期），化疗期间口服补充DHA可以潜在改善患者的生存期，而对于其他类型癌症的化疗或放疗患者，EPA和DHA的补充增加了体重并降低了血清CRP、促炎细胞因子和PGE2水平。
然而，在早期乳腺癌患者中，Omega-3脂肪酸摄入的潜在益处仍然是证据有限。
04
机理：鱼油与免疫系统的互动
下图所示为FFAR4介导的巨噬细胞抗炎作用。Omega-3脂肪酸参与这个过程的细节可以概括如下[3]：
巨噬细胞内大量表达一类名为FFAR4（又称为GPR）的受体，Omega-3脂肪酸存在时，会激活受体，引发其羧基末端的磷酸化（如图：由红点表示）；
随后，β-arrestin-2会募集（recruitment）和FFAR4受体会内化（internalization）。
此时，受体-β-arrestin-2复合体与被吸收到内吞囊泡中的TAB-1蛋白质相互作用（如图：右下角的小圆圈内），使其不能激活TAK-1蛋白质。
TAK-1蛋白质是负责传导来自于活化后的TLR（Toll-likeReceptor）和TNFR（TNFαReceptor）两类受体的信号。TAK-1的隔离阻断了其信号（来自于TLR和TNFR）的继续传递。
TAK-1的信号理应传递给下游的NF-κB/JNK，从而引发炎症反应。而Omega-3脂肪酸的介入，阻断了这条信号传递，所以，最终引发了抗炎效应。
巨噬细胞参与的是非特异性免疫及在特异性免疫的感应阶段起处理呈递抗原的作用（属于先天性免疫），它不能特异性识别抗原，T淋巴细胞能特异性识别抗原，进行细胞免疫，参与的是特异性免疫（属于后天性免疫）。但是，二者之间存在着紧密联系，当机体受到外来细菌或病毒侵袭时，巨噬细胞作为先天免疫的重要组分会首先发动进攻，随后才会通过细胞因子的释放，进而诱导其他免疫细胞，包括T淋巴细胞的参与（见下图的HIV入侵细胞后的免疫应答）。因此，上图指出的Omega-3脂肪酸对于巨噬细胞的影响，是会进一步影响T淋巴细胞的功能发挥，当然，Omega-3脂肪酸也会直接对T淋巴细胞产生作用，这一点将在下文详述。
05
最新发现：
鱼油强化乳腺癌患者的免疫系统
年10月23日，来自于巴西利亚大学的MarinaK.Ito课题组调查了“在乳腺癌诊断之后但在治疗之前补充EPA和DHA是否会对患者的营养和免疫指标产生积极影响”，结果发现，新诊断为乳腺癌的患者在补充浓缩鱼油后，血浆脂肪酸组成发生显著变化，具体表现为CD4+T淋巴细胞水平和血清hsCRP水平维持正常水平，这一发现表明了鱼油有利于此类患者的免疫能力，并减少炎症反应！
研究设计｜在随机双盲对照试验中，鱼油组（FishOilGroup，FG）的23名患者在30天内补充含有1.8克Omega-3脂肪酸的2克/天的浓缩鱼油。安慰剂组（PlaceboGroup，PG）的22名患者每天补充2克矿物油。37名病人完成了研究，其中18人补充鱼油，19人补充安慰剂。在基线和干预后，评估Omega-3脂肪酸的血浆水平、膳食摄入量、体重、身体组成、生化和免疫学指标。这项临床试验注册于年4月29日，巴西临床试验注册处（REBEC）—RBR-2b2hqh。
研究发现｜在干预期结束时，大部分人体测量参数（Anthropometricparameters）在组间无显著差异，如BMI、体重、能量摄入、蛋白质/糖/脂类的摄入等。而值得注意的主要发现如下：
小科普
人体测量（Anthropometricmeasurements）：用于评估人体的大小、形状和组成。常用方法如BMI、腰臀比和生物电阻抗。
鱼油组患者的血浆磷脂EPA（p=0.）和DHA（p=0.）显著增加。EPA和DHA进入体内进行代谢后，会转化为机体所需的形式，磷脂形式是其中的一种。
在鱼油组患者中，血清超敏C反应蛋白（highsensitivityC-reactiveprotein，hsCRP）的水平保持不变；而在安慰剂组患者中，血清hsCRP水平显著增加（p=0.）。
小科普
超敏C反应蛋白（hypersensitiveC-reactiveprotein，hs-CRP）是血浆中的一种C反应蛋白，又称为高敏C反应蛋白。超敏C反应蛋白的临床指导作用主要表现在对心血管疾病，新生儿细菌感染，肾移植等方面。超敏C反应蛋白是由肝脏合成的一种全身性炎症反应急性期的非特异性标志物,是心血管事件危险最强有力的预测因子之一。
在鱼油组患者中，外周血中CD4+T淋巴细胞的百分比保持不变；而在安慰剂组患者中，外周血中CD4+T淋巴细胞百分比显著降低（p=0.）；另外，CD8+T淋巴细胞的百分比和CD4+/CD8+比率在鱼油组和安慰剂组中均无显著变化。
没有观察到血清促炎细胞因子、PGE2水平及其他生化指标（如红细胞、血红蛋白、白蛋白、空腹血糖、总胆固醇、HDL、LDL、甘油三酯等）的明显变化。
极养君点评鱼油与免疫系统｜过往临床研究表明，在乳腺癌患者体内存在较低水平的CD4+T淋巴细胞和较高水平的CRP，而这项最新研究发现，浓缩鱼油（DHA+EPA）可以将CD4+T淋巴细胞维持在正常水平，同时降低CRP水平（即炎症水平），这都反映了鱼油对于免疫系统的调节作用。从分子机理方面来说，Omega-3脂肪酸不但可以与细胞表面的受体（如上文提及的GPR）结合诱发抗炎效应，还可以插入细胞膜中，形成一种特殊的被称为“脂质筏”（lipidrafts）的结构，进而影响下游的信号通路，从而调节CD4+T淋巴细胞的活性[4]。这项研究反应了Omega-3脂肪酸对于新诊断为乳腺癌患者的潜在益处，即免疫力的增强，这对于后期的治疗是一个好的开始。
肿瘤免疫治疗与鱼油｜因为随着现今肿瘤免疫治疗的盛行，CD4+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞、NK（NaturalKiller：杀伤细胞）、巨噬细胞等免疫细胞也越来越“火”，最主要的原因是，如果可以找到合适的控制这些细胞的方法，即可精准有效地杀死肿瘤细胞，一劳永逸！过去这几年，这种方法已经在皮肤癌、肺癌等多种癌症中得到了支持！!！正因为此，充分了解Omega-3脂肪酸的作用机制对于肿瘤的治疗意义重大。虽然Omega-3脂肪酸对于免疫系统的调节已经有很多证据，但是还有诸多机制尚不清晰，但极养君相信，随着研究的深入，Omega-3对于免疫系统的调控机制会越来越清晰，这有助于将Omega-3脂肪酸作为辅助治疗手段，与流行的免疫治疗（如PD-1、PD-L1、CTLA-4）相结合[5-6]，从而增加肿瘤患者的治愈率和生存率~~~
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参考文献
[1]Paix?oEMDS,OliveiraACM,PizatoN,Muniz-JunqueiraMI,Magalh?esKG,NakanoEY,ItoMK.TheeffectsofEPAandDHAenrichedfishoilonnutritionalandimmunologicalmarkersoftreatmentna?vebreastcancerpatients:arandomizeddouble-blindcontrolledtrial.NutrJ.Oct23;16(1):71.doi:10./s---9.
[2]ZhengJS,HuXJ,ZhaoYM,YangJ,LiD.Intakeoffishandmarinen-3polyunsaturatedfattyacidsandriskofbreastcancer:meta-analysisofdatafrom21independentprospectivecohortstudies.BMJ.;:f.
[3]Alvarez-CurtoE,MilliganG.Metabolismmeetsimmunity:Theroleoffreefattyacidreceptorsintheimmunesystem.BiochemPharmacol.Aug15;:3-13.doi:10./j.bcp..03..EpubMar19.Review.
[4]HouTY,McMurrayDN,ChapkinRS.Omega-3fattyacids,lipidrafts,andTcellsignaling.EurJPharmacol.Aug15;:2-9.doi:10./j.ejphar..03..EpubMay20.
[5]PatsoukisN,BardhanK,ChatterjeeP,SariD,LiuB,BellLN,KarolyED,FreemanGJ,PetkovaV,SethP,LiL,BoussiotisVA.PD-1altersT-cellmetabolicreprogrammingbyinhibitingglycolysisandpromotinglipolysisandfattyacidoxidation.NatCommun.Mar26;6:.doi:10./n白癜风怎么治愈北京中科医院曝光
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