慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructivepulmonarydisease,COPD)简称慢阻肺,是一种严重危害人类健康的常见病、多发病。慢阻肺居全球死亡原因的第4位,预计到年将升至第3位。年有超过万的患者死于慢阻肺,占全球全部死亡人数的6%。我国对7个地区的名成年人进行调查发现,40岁以上人群中慢阻肺患病率高达8.2%。慢阻肺患者每年发生约0.5~3.5次的急性加重,慢阻肺急性加重(acuteexacerbationofchronicobstructivepulmonarydisease,AECOPD)是慢阻肺患者死亡的重要因素。年我国慢阻肺总死亡人数约为91万,单病种排名第3位,并且慢阻肺所致死亡占我国全部死因的11%。尤其应该明确指出,我国慢阻肺总死亡人群占全球慢阻肺死亡总人数的31.1%。这意味着全球几乎每死亡3例慢阻肺患者,其中就有一例是中国慢阻肺患者。
年慢性阻塞性肺疾病全球创议(globalinitiativeforchronicobstructivelungdisease,GOLD)报告提及年慢阻肺将成为世界疾病经济负担的第5位。需要指出AECOPD实际上是慢阻肺患者医疗费用的主要支出部分。例如,年美国AECOPD住院病死率为4.3%,每人平均住院费用高达美元。国内研究表明,AECOPD住院患者每人每次平均住院费用高达元人民币。尤其因AECOPD死亡的患者在末次住院期间的医疗支出显著增加,这与生命支持等诊治措施的费用居高不下有关。AECOPD对患者的生活质量,疾病进程和社会经济负担产生严重的负面影响。我国慢阻肺发病率和病死率均居高不下,其原因与危险因素众多和防控措施不到位密切相关,同时也说明我国慢阻肺的诊断和治疗中存在诸多问题,AECOPD尤为如此。AECOPD是慢阻肺临床过程中的重要事件,也是慢阻肺患者健康状况和预后的主要决定因素。因此,早期预防、早期发现、科学认识和规范治疗AECOPD是临床上的一项重大和艰巨的医疗任务。
一、AECOPD概述
AECOPD定义为呼吸症状急性恶化,导致需要额外的治疗。临床上AECOPD是一种急性起病的过程,慢阻肺患者呼吸系统症状出现急性加重(典型表现为呼吸困难加重、咳嗽加剧、痰量增多和/或痰液呈脓性),超出日常的变异,并且导致需要改变药物治疗。AECOPD是一种临床除外诊断,临床和/或实验室检查没有发现其他可以解释的特异疾病(例如:肺炎、充血性心力衰竭、气胸、胸腔积液、肺栓塞和心律失常等)。通过治疗,呼吸系统症状的恶化可能改善,但也许不能改善,典型的症状将在几天至几周内缓解。
AECOPD最常见的原因是上呼吸道病毒感染和气管-支气管感染,气道内细菌负荷增加或气道内出现新菌株。感染引起的特异性免疫反应及中性粒细胞、CD8T淋巴细胞为主的炎症,AECOPD发病与气道炎症加重有关。细菌、病毒感染以及空气污染均可诱发急性加重,肺部病毒和细菌的感染和定植常伴随慢阻肺气道炎症的加剧。
AECOPD的治疗目标为减轻急性加重的病情,预防再次急性加重的发生。AECOPD治疗时优先选择的支气管扩张剂通常是单一吸入的短效β2受体激动剂,或联合应用吸入短效抗胆碱能药物。全身糖皮质激素和抗菌药物的使用可以缩短恢复时间,改善肺功能和低氧血症,减少早期复发和治疗失败的风险,缩短住院时间。目前不推荐应用抗病毒药物治疗AECOPD。AECOPD是可预防的,减少急性加重及住院次数的措施通常有:戒烟、接种流感和肺炎疫苗、应用(一种或两种)吸入长效支气管扩张剂或联合应用吸入糖皮质激素、应用磷酸二酯酶-4抑制剂等。
二、AECOPD的诱因
AECOPD最常见诱因是呼吸道感染,78%的AECOPD患者有明确的病毒或细菌感染依据,其他诱发因素包括吸烟、空气污染、吸入过敏原、外科手术、应用镇静药物、停用慢阻肺吸入药物治疗、气胸、胸腔积液、充血性心力衰竭、心律不齐以及肺栓塞等。目前认为AECOPD发病因素为多源性,病毒感染、空气污染等因素均可加重气道炎症,进而继发细菌感染。
1.AECOPD与病毒感染:现在已有确切的证据表明上呼吸道病毒感染会诱发AECOPD,几乎50%AECOPD患者合并上呼吸道病毒感染,常见病毒为鼻病毒属、呼吸道合胞病毒和流感病毒。64%的患者在AECOPD之前有感冒病程,鼻病毒属感染是普通感冒最为常见的诱因,GOLD报告明确指出病毒感染是AECOPD的主要触发因素。急性加重时如果合并病毒感染,与缺乏病毒感染的状态相比较,则可能有更为明显的气道炎症和系统性炎症的效应。AECOPD合并病毒感染尤其多见于冬季,而且住院治疗的概率也较高。环境污染可能也参与急性加重的发病,尤其与病毒感染出现交叉效应。虽然细菌感染和环境因素(如空气污染和环境温度)可以诱发和发生AECOPD,但是急性加重主要是由于呼吸道病毒感染所触发。通常慢阻肺稳定期患者的下呼吸道中存在细菌定植,在急性加重期细菌负荷增加。但是细菌并不是急性加重的原发感染原因,往往是继发于病毒感染。鼻病毒感染导致慢阻肺患者气道菌群改变,并参与继发的细菌感染。在鼻病毒感染之后,可出现细菌负荷增加,尤其是流感嗜血杆菌的显著增加。慢阻肺患者感染鼻病毒后改变了呼吸道微生物菌群,参与继发的细菌感染。呼吸道合胞病毒感染也是AECOPD的一个重要因素。流感病毒感染所致的AECOPD相对较少。冬季由于气温较低,呼吸道病毒感染流行增加,AECOPD的发病也随之增多。上呼吸道病毒感染引起的AECOPD比细菌感染症状重,持续时间长,同时复发次数也有所增加。病毒感染后,痰液中不仅中性粒细胞增高,而且嗜酸粒细胞数量也增高。AECOPD患者还常存在细菌和病毒混合感染,约25%的AECOPD住院患者存在病毒和细菌混合感染,并且这类患者病情较重,住院时间明显延长。
2.AECOPD与细菌感染:40%~60%的AECOPD患者从痰液中可以分离出细菌,通常认为最常见的三种病原体是:流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和肺炎链球菌,其次为铜绿假单胞菌、肠杆菌科细菌、金黄色葡萄球菌和副流感嗜血杆菌等。但国内一项大型多中心研究显示例AECOPD患者中例从痰液培养获得细菌菌株(37.4%)。其中78.8%为革兰阴性菌,最常见的是铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌,其次为流感嗜血杆菌;15%为革兰阳性球菌,包括:肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌。支气管镜检查提示稳定期慢阻肺患者存在下呼吸道细菌定植,而急性加重期则高达50%。吸烟是下呼吸道定植菌存在的独立危险因素。若患者稳定期肺泡灌洗液或痰液中中性粒细胞计数、IL-8、肿瘤坏死因子-α水平增高,则提示患者存在下呼吸道定植菌,在急性加重期上述炎症指标会进一步加重,抗感染治疗后炎症指标下降。抗感染治疗对于感染性AECOPD是有效的,尤其对气流受限严重以及急性加重症状明显增多的患者(呼吸困难严重、痰量增加和痰液变脓),也就是AnthonisenⅠ型患者抗感染疗效明显。
3.AECOPD与非典型病原体感染:非典型病原体也是AECOPD不容忽视的因素,目前认为肺炎衣原体是慢阻肺患者发生急性加重的一个重要诱因。研究结果表明,3%~5%的AECOPD患者是由肺炎衣原体所致。AECOPD患者的肺炎衣原体感染率为60.9%,显著高于对照组(15.9%),而慢阻肺稳定期患者的肺炎衣原体感染率为22.9%。
4.AECOPD与环境因素:气道炎症也可以由非感染因素引起,如吸烟、大气污染、吸入变应原等均可引起气道黏膜水肿、平滑肌痉挛和分泌物增加,从而导致细菌的过度生长。流行病学调查发现空气污染尤其是10μm和2.5μm左右的微粒浓度(PM10,PM2.5)与AECOPD发病有关,研究发现尤其暴露于PM2.5与AECOPD密切相关。PM2.5诱发肺部炎症和系统性炎症,产生氧化应激反应,影响患者的呼吸系统的免疫功能、呼吸系统的微生物生态以及心血管系统。今后充分研究PM2.5诱发的AECOPD,能够优化AECOPD的处理,并可能降低急性加重的风险。除此之外,尚有一部分AECOPD患者发病原因不明。
三、诊断、鉴别诊断和严重程度评估
1.临床表现:AECOPD的主要症状是气促加重,常伴有喘息、胸闷、咳嗽加剧、痰量增加、痰液颜色和/或黏度改变以及发热等。此外,可出现心动过速、呼吸急促、全身不适、失眠、嗜睡、疲乏、抑郁和精神紊乱等非特异性症状。当患者出现运动耐力下降、发热和/或胸部影像学异常时可能为慢阻肺症状加重的临床表现。痰量增加及出现脓性痰常提示细菌感染。AECOPD症状通常持续7~10d,但可能持续更久。AECOPD可使慢阻肺稳定期的疾病进展。若急性加重后恢复缓慢则更可能加速疾病进展。慢阻肺患者经历了一次急性加重后,再次加重的可能性增加。一些慢阻肺患者出现频繁急性加重(定义为每年有2次及以上的急性加重),与无频繁急性加重的患者相比,患者的健康状态更差,发病率更高。在不同严重程度的组别中,均存在频繁急性加重风险较高的慢阻肺患者,且过去1年中急性加重的次数是患者将来急性加重频率的强有力的预示因子。其他因素也会增加急性加重风险和/或增加急性加重的程度,如CT显示明显的肺气肿或气道壁增厚及慢性支气管炎的病史。
2.诊断:目前AECOPD的诊断完全依赖于临床表现。即患者主诉症状的突然变化(基线呼吸困难、咳嗽、和/或咳痰情况)超过日常变异范围。AECOPD是一种临床除外诊断,临床和/或实验室检查排除可以解释这些症状突然变化的其他特异疾病。某些生物标志物与AECOPD的发生有关。年GOLD报告提及血嗜酸粒细胞可作为预测急性加重的生物标志物,较高的血嗜酸粒细胞计数可预测急性加重风险的增加,可以指导慢阻肺稳定期吸入糖皮质激素的个体化治疗,但是还需要进一步研究血嗜酸粒细胞的临界值。由于AECOPD的异质性,目前不太可能指望发现单一的生物标志物来预测AECOPD,以后期待有一组生物标记物可以用来进行更精确的病因学诊断。
3.鉴别诊断:10%~30%重度急性加重的慢阻肺患者治疗效果差。对于这些病例应重新评估是否存在容易与AECOPD混淆的其他疾病,例如:肺炎、充血性心力衰竭、气胸、胸腔积液、肺栓塞和心律失常等。药物治疗依从性差也可引起症状加重,与真正的急性加重难以区分。血脑钠肽水平升高结合其他临床资料,可以将由充血性心力衰竭而引起的急性呼吸困难与AECOPD区分开来。
4.实验室检查:(1)常规实验室检查:血红细胞计数及红细胞压积有助于了解红细胞增多症或有无出血。血白细胞计数通常对了解肺部感染情况有一定帮助。部分患者肺部感染加重时白细胞计数可增高和/或出现中性粒细胞核左移。相当比例的慢阻肺患者的气道、肺和血液中嗜酸粒细胞增多。部分AECOPD患者的嗜酸粒细胞、中性粒细胞以及其他炎症细胞数量同时增加。痰中嗜酸粒细胞的存在与病毒感染易感有关。如果在急性加重时伴有痰或外周血中嗜酸粒细胞增多,则对全身糖皮质激素治疗的反应性更好。(2)胸部影像学检查:急性加重期的患者就诊时,首先应行胸部影像学检查以鉴别是否合并胸腔积液、气胸与肺炎。胸部影像学检查也有助于AECOPD与其他具有类似症状的疾病鉴别,如肺水肿和胸腔积液等。(3)动脉血气分析:对于需要住院治疗的患者来说,动脉血气是评价加重期疾病严重度的重要指标。在海平面呼吸室内空气条件下,PaOmmHg(1mmHg=0.kPa)和/或PaCOmmHg,提示呼吸衰竭。如PaOmmHg,PaCOmmHg,pH7.30,提示病情危重,需严密监控病情发展或入住ICU治疗。(4)肺功能测定:FEV11L提示肺功能损害极为严重,急性加重期患者,常难以满意地进行肺功能检查。因为患者无法配合且检查结果不够准确,故急性加重期间不推荐进行肺功能检查。(5)心电图(ECG)和超声心动图(UCG):对右心室肥厚、心律失常及心肌缺血诊断有帮助。(6)血液生化检查:有助于确定引起AECOPD的其他因素,如电解质紊乱(低钠、低钾和低氯血症等)、糖尿病危象或营养不良(低白蛋白)等,亦可发现合并存在的代谢性酸碱失衡。(7)痰培养及药物敏感试验等:痰液物理性状为脓性或黏液性脓性时,则应在开始抗菌药物治疗前留取合格痰液进行涂片及细菌培养。因感染而加重的病例若对最初选择的抗菌药物反应欠佳,应及时根据痰培养及抗菌药物敏感试验指导临床治疗。但咽部定植的菌群可能干扰微生物学检测结果。在肺功能为GOLDⅢ级和GOLDⅣ级的慢阻肺患者中,铜绿假单胞菌为重要致病细菌。已经较长时间使用抗菌药物和反复全身应用糖皮质激素治疗的患者,注意真菌感染可能性,特别是近期内反复加重的AECOPD患者。对于重度AECOPD患者,推测可能为难治性病原菌感染(铜绿假单胞菌)或对抗菌药物耐药(曾使用抗菌药物或口服糖皮质激素治疗,病程迁延,每年急性加重4次,FEV%),推荐采用气管内吸取分泌物(机械通气患者)进行细菌检测,或应用经支气管镜保护性毛刷(PSB)从末端气道得到的标本进行实验室检查。
5.AECOPD的严重程度评估和临床分级:AECOPD发生后应该与患者加重前的病程、症状、体征、肺功能测定、动脉血气分析及其他实验室检查指标进行比较,以判断AECOPD的严重程度(表1)。应特别注意了解本次病情加重或新症状出现的时间,气促、咳嗽的严重程度和频度,痰量和痰液颜色,日常活动的受限程度,是否曾出现过水肿及其持续时间,既往加重时的情况和有无住院治疗,及目前治疗方案等。本次加重期实验室检查结果与既往结果对比可提供极为重要的信息,这些指标的急性改变较其绝对值更为重要。对于AECOPD患者,观察是否出现辅助呼吸肌群参与呼吸运动、胸腹矛盾呼吸、发绀、下肢水肿、右心衰竭和血流动力学不稳定等征象亦有助于判定AECOPD的严重程度。对极重度慢阻肺患者,神志变化是病情恶化和危重的最重要指标,医院诊治。
通常AECOPD分为:①轻度:单独使用短效支气管扩张剂(SABD)治疗;②中度:使用SABD和抗生素,加用或不加用口服糖皮质激素;③重度:患者需要住院或急诊、ICU治疗。重度急性加重可能并发急性呼吸衰竭。现在发现许多急性加重的患者未向医务人员报告,尽管这些急性加重持续时间短,但对健康状况仍有显著影响。所以慢阻肺患者需要识别急性加重的临床症状并及时到相关医疗机构就诊。
AECOPD的临床表现具有异质性,患者的急性加重严重程度可以根据其临床表现进行判断,目前住院AECOPD患者的急性加重严重程度,根据其临床表现推荐以下临床分级方法。(1)无呼吸衰竭:呼吸频率20~30次/min;未应用辅助呼吸肌群;无精神意识状态改变;低氧血症可以通过鼻导管吸氧或文丘里(Venturi)面罩28%~35%浓度吸氧而改善;无PaCO2升高。为AECOPDⅠ级。(2)急性呼吸衰竭-无生命危险:呼吸频率30次/min;应用辅助呼吸肌群;无精神意识状态改变;低氧血症可以通过文丘里面罩25%~30%吸氧浓度而改善;高碳酸血症即PaCO2较基础值升高或升高至50~60mmHg。为AECOPDⅡ级,适合普通病房治疗。(3)急性呼吸衰竭-有生命危险:呼吸频率30次/min;应用辅助呼吸肌;精神意识状态急剧改变;低氧血症不能通过文丘里面罩吸氧或40%吸氧浓度而改善;高碳酸血症即PaCO2较基础值升高或60mmHg或存在酸中毒(pH≤7.25)。为AECOPDⅢ级,需要入住ICU治疗(表2)。
四、AECOPD的住院治疗指征和分级治疗
AECOPD的治疗目标为减轻急性加重的临床表现,预防再次急性加重的发生。根据AECOPD严重程度和/或伴随疾病严重程度的不同,患者可以门诊治疗或住院治疗。当患者急诊就诊时要首先监测氧饱和度或血气分析,并观察对氧疗的反应,并判断是否为威胁生命的急性加重。如果判断为威胁生命的急性加重,患者需尽快收住ICU。如果不是威胁生命的AECOPD,患者可急诊或普通病房住院治疗。实际上超过80%的AECOPD患者可以在门诊接受药物治疗,包括使用支气管扩张剂、糖皮质激素和抗菌药物。
1.普通病房住院治疗指征:(1)症状显著加剧,如突然出现的静息状况下呼吸困难;(2)重度慢阻肺;(3)出现新的体征或原有体征加重(如发绀、神志改变、外周水肿);(4)有严重的合并症(如心力衰竭或新出现的心律失常);(5)初始药物治疗急性加重失败;(6)高龄患者;(7)诊断不明确;(8)院外治疗无效或医疗条件差。
2.入住ICU的指征:(1)严重呼吸困难且对初始治疗反应差;(2)意识状态改变(如意识模糊、昏睡、昏迷等);(3)经氧疗和无创机械通气(noninvasivemechanicalventilation,NIV)后,低氧血症仍持续或呈进行性恶化,和/或严重进行性加重的呼吸性酸中毒(pH7.25);(4)需要有创机械通气;(5)血流动力学不稳定,需要使用血管活性药物。
3.AECOPD的分级治疗:AECOPD严重程度分级目前尚无统一的、临床适用的客观标准,为了便于临床操作,根据年ATS/ERS慢阻肺诊断和治疗标准以及GOLD报告,将AECOPD的严重程度分为3级:Ⅰ级,无呼吸衰竭AECOPD患者的处理(表3);Ⅱ级,无生命危险的急性呼吸衰竭AECOPD患者普通病房住院的处理(表4);Ⅲ级,有生命危险的急性呼吸衰竭AECOPD患者入住ICU的处理(表5)。
因AECOPD住院治疗的患者,其长期预后不佳,5年病死率约50%。预后不良的独立相关因素包括高龄、低体质量指数、伴随疾病(如心血管疾病或肺癌),既往因急性加重住院史,急性加重指标的临床严重程度、出院后是否需要长期氧疗以及药物维持治疗的依从性等。呼吸系统症状反复出现且症状严重,生活质量差,肺功能差,运动耐力低,CT扫描显示肺组织密度低和支气管壁增厚均增加慢阻肺患者急性加重后的死亡风险。
五、AECOPD患者的药物治疗
虽然近年来对AECOPD的药物治疗进行了广泛研究,但是过去的25年中AECOPD的药物治疗并没有取得实质性进展。
1.控制性氧疗:氧疗是AECOPD住院患者的基础治疗。无严重合并症的AECOPD患者氧疗后易达到满意的氧合水平(PaOmmHg或SaO%)。但吸入氧浓度不宜过高,需注意可能发生潜在的CO2潴留及呼吸性酸中毒。给氧途径包括鼻导管或文丘里面罩,其中文丘里面罩更能精确地调节吸入氧浓度。氧疗30min后应复查动脉血气,以确认氧合满意,且未引起CO2潴留和/或呼吸性酸中毒。
2.支气管扩张剂:单一吸入短效β2受体激动剂,或短效β2受体激动剂和短效抗胆碱能药物联合吸入,通常在AECOPD时为优先选择的支气管扩张剂。这些药物可以改善临床症状和肺功能,应用雾化吸入疗法吸入短效支气管扩张剂可能更适合于AECOPD患者。虽然尚无临床研究评价吸入长效支气管扩张剂(β2受体激动剂或抗胆碱能药物或联合制剂)联用或不联用吸入糖皮质激素在AECOPD中的作用,仍建议在急性加重期维持这些药物治疗或在出院前尽早地开始应用。茶碱可适用于短效支气管扩张剂效果不好的患者,但副作用较常见。(1)短效支气管扩张剂雾化溶液:AECOPD时单用短效吸入β2受体激动剂或联合应用短效抗胆碱能药物是临床上AECOPD期常用的治疗方法。首选短效支气管扩张剂为β2受体激动剂,通常短效β2受体激动剂较适用于AECOPD的治疗。若效果不显著,建议加用抗胆碱能药物(如异丙托溴铵等)。临床上应用短效β2受体激动剂及抗胆碱能药物时,以吸入用药为佳。由于慢阻肺患者在急性加重期往往存在严重呼吸困难、运动失调或感觉迟钝,因此以使用压力喷雾器(CGNs)较合适。如果CGNs由空气驱动,吸入时患者低氧血症可能会加重,如果由氧气驱动,需注意避免吸入氧浓度(FiO2)过高而引起呼吸抑制,CO2潴留。患者接受机械通气治疗时,可通过特殊接合器进行吸入治疗。由于药物颗粒可沉淀在呼吸机管道内,因此所需药量为正常的2~4倍。临床上常用短效支气管扩张剂雾化溶液:①吸入用硫酸沙丁胺醇溶液(salbutamolsulfatesolutionforinhalation)或硫酸特布他林雾化液(terbutalinesulphatesolutionfornebulization):采用呼吸机或喷雾器给药,稀释后的溶液由患者通过适当的驱动式喷雾器吸入。②异丙托溴铵雾化吸入溶液(ipratropiumbromidesolutionforinhalation):吸入用异丙托溴铵溶液可使用普通的雾化吸入器。在有给氧设施情况下,吸入雾化液最好在6~8L/min的氧流量的条件下给予雾化吸入。用量应按患者个体需要做适量调节。③吸入用复方异丙托溴铵溶液:通过合适的雾化器或间歇正压呼吸机给药,适用于成人(包括老年人)和12岁以上的青少年。(2)静脉使用甲基黄嘌呤类药物(茶碱或氨茶碱):该类药物为二线用药,适用于对短效支气管扩张剂疗效不佳的患者以及某些较为严重的AECOPD。茶碱类药物扩张支气管的作用不如β2受体激动剂和抗胆碱能药物,但如果在β2受体激动剂、抗胆碱能药物治疗12~24h后,病情改善不理想则可加用茶碱类药物。因为茶碱除有支气管扩张作用外,还能改善呼吸肌功能,增加心输出量,减少肺循环阻力,兴奋中枢神经系统,并有一定的抗炎作用。茶碱可以解除糖皮质激素的耐药或抵抗。由于茶碱类药物的血浓度个体差异较大,治疗窗较窄,监测血清茶碱浓度对于评估疗效和避免不良反应的发生均有一定意义。临床上开始应用茶碱24h后,就需要监测茶碱的血浓度;并根据茶碱血浓度调整剂量。茶碱过量时会产生严重的心血管、神经毒性,并显著增加病死率,因此需注意避免茶碱中毒。临床上可以应用低剂量茶碱治疗。β2受体激动剂、抗胆碱能药物及茶碱类药物因作用机制不同,药代动力学特点不同,且分别作用于不同大小的气道,故联合应用可获得更大的支气管舒张作用。目前基于静脉使用甲基黄嘌呤类药物(茶碱或氨茶碱)显著的副作用,年GOLD报告已经不建议应用于治疗AECOPD患者,值得引起哪家看白癜风的医院较好北京中科忽悠
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