黑色素瘤免疫治疗研究进展
作者：医院生物治疗中心文习之张晓实
随着进一步明了肿瘤发展和免疫应答的关系，各种免疫治疗策略层出不穷。免疫治疗使晚期皮肤黑色素瘤从不治之症逐步演变成可治之症。晚期黑色素瘤的治疗策略正在发生巨变，从“控制症状，提高生活质量”转变成“生存最大化”。
黑色素瘤是免疫治疗的典范，免疫治疗在转移性黑色素瘤的成就代表实体瘤治疗的未来发展方向。截至年6月美国临床肿瘤学会（ASCO）年会结束，黑色素瘤免疫治疗的进展主要体现在下列方面。
1.免疫分型为设计黑色素瘤免疫治疗方案提供依据
若以淋巴细胞浸润和肿瘤细胞是否表达PD-L1为标志，黑色素瘤与免疫应答的关系可分为2类4型。
首先，依据是否存在淋巴细胞浸润肿瘤组织，黑色素瘤可分为炎症性黑色素瘤（inflamed/hotmelanoma）和非炎症性黑色素瘤（non-inflamed/coldmelanoma）。再依据肿瘤细胞是否表达PD-L1分子分出2个亚型，以此为依据设计相应的免疫治疗策略（图1）。
图1黑色素瘤的免疫分型（引自TengMW,etal.CancerRes.）
炎症性、PD-L1表达型（Ⅰ型）说明肿瘤已经诱导抗肿瘤免疫应答，但肿瘤细胞通过表达PD-L1分子而逃避免疫杀伤，PD-1/PD-L1特异性抗体可有效治疗此类肿瘤。
炎症性、非PD-L1表达型（Ⅳ型）说明肿瘤细胞通过非PD-L1依赖性机制逃避免疫杀伤，应该根据免疫逃逸机制发展相应的治疗策略。例如，如果Treg细胞介导免疫逃逸，可以设计CTLA-4抗体联合OX40抗体治疗。
非炎症性、无PD-L1表达型（Ⅱ型）说明肿瘤未能触发免疫应答，治疗策略应该是在触发免疫应答的基础上松开免疫“刹车”，即将Ⅱ型肿瘤转化成Ⅰ型肿瘤再加以治疗。
非炎症性、PD-L1表达型（Ⅲ型）说明肿瘤细胞表达PD-L1分子与免疫应答无关。基于PD-L1分子可能影响肿瘤细胞凋亡敏感性，PD-L1自身可以作为靶分子。PD-L1特异性抗体单药或联合放疗、化疗均可治疗Ⅲ型肿瘤。
在黑色素瘤中Ⅰ-Ⅳ型的构成比分别为大约为38%、40%、1%和20%。由此不难理解，PD-1抗体、PD-L1抗体治疗晚期黑色素瘤的有效率波动在20%-40%之间的缘由。
2.免疫哨卡抑制剂使晚期皮肤黑色素瘤患者长期生存
目前批准上市的免疫哨卡抑制剂包括CTLA-4特异性抗体（ipilimumab）、PD-1特异性抗体（pembrolizumab和nivolumab）和PD-L1特异性抗体（atezolizumab）三类。免疫哨卡抑制剂治疗黑色素瘤的有效率波动在10%-40%之间，但生存曲线出现“拖尾现象”。拖尾现象指在超过某个时间点后患者的生存率不再随时间的推移而进一步下降,表示患者无瘤生存或带瘤生存。例如，晚期黑色素瘤“标准”化疗药物达卡巴嗪（DTIC）的ORR为10%-20%，5年生存率为8%。CTLA-4特异性抗体Ipilimumab治疗晚期黑色素瘤的ORR为10%-20%，DCR28%，但患者的3年生存率为21%，7年生存达到17%，生存曲线在5年后进入平台期。PD-1抗体nivolumab单药治疗晚期黑色素瘤的ORR为30%-40%，3年生存率38%，5年生存率高达34%，生存曲线在3年后进入平台期。同样，PD-1抗体pembrolizumab的3年生存率达40%，CR达15%。其中，初治患者3年生存率为45%，ipilimumab失败者3年生存率41%（年ASCO年会摘要号，简称摘要号，下同）。PD-L1抗体atezolizumab单药有效率28%，尚缺乏远期随访资料。更令人振奋的是，随访Checkmate研究患者，nivolumab联合ipilimumab方案的1年生存率为79%，2年生存为64%（SMR）。Nivolumab联合ipilimumab方案治疗12周时11%-20%患者达到CR，随着随访时间延长，预计更多患者出现CR。在高剂量IL-2治疗晚期皮肤黑色素瘤患者中，大部分CR患者无瘤生存超过10年，提示免疫治疗产生的“CR”预示疾病“治愈”。
免疫哨卡抑制剂使晚期皮肤黑色素瘤的5年生存率超越晚期肺癌、大肠癌、乳腺癌等常见实体瘤的5年生存率，晚期皮肤黑色素瘤从“癌中之王”转化成可治之症，预计超过50%的晚期皮肤黑色素瘤可能带瘤长期生存，部分患者可“治愈”。
3.将非炎症性黑色素瘤转化成炎症性黑色素瘤是目前的研究重点
免疫应答包括致敏期、扩增期、效应期三个阶段。参照免疫应答原理，将非炎症性肿瘤转化成炎症性肿瘤需要经历7个关键环节，称为肿瘤-T细胞免疫应答环（图2）。
图2肿瘤—T细胞免疫应答环（引自ChenDS,etal.Immunity.）
7个关键环节分别为：1）肿瘤细胞释放抗原；2）抗原被树突细胞递呈；3）树突细胞致敏和活化T细胞；4-5）效应性T细胞迁移到肿瘤组织并浸润肿瘤癌巢；6）效应性T细胞识别肿瘤细胞；7）效应性T细胞杀伤肿瘤细胞。
为打通肿瘤—T细胞免疫应答环，临床研究在以下方面取得进展。
3.1PD-1抗体联合CTLA-4抗体
CheckMate研究采用O1-I3方案，入组例转移性皮肤黑色素瘤患者，随机分为ipilimumab组、nivolumab组和ipilimuab联合nivolumab组。三组的有效率分别为19%、43.7%和57.6%。对比nivoluamb单药，O1-I3方案（Nivolumab/Opdivo1mg/kg和ipilimumba3mg/kg，3周1次，4程后用nivoliumab3mg/kg,2周1次，至少维持治疗3程以上）使皮肤黑色素瘤患者全面受益。PD-L1阳性(PD-L1阳性肿瘤细胞≥5%)者有效率从57.5%提高到72.1%，PD-L1阴性患者的中位PFS期从6.9个月提高到11.2个月，与PD-L1阳性患者的中位PFS期相当（14个月）。BRAFVE突变者的中位PFS期从5.62个月提高到11.73个月，与BRAF基因野生型患者的中位PFS期相当（11.24个月）。M1c期患者的中位PFS期从5.39个月提高8.51个月，M1a和M1b期患者的中位PFS期从9.3个月提高到15.54个月。到年12月为止，O1-I3方案组、nivolumab组和ipilimumab组的中位有效时间分别为超过24个月、22.3个月和14.4个月，提示O1-I3方案能保障长期有效性（摘要号）。
美国CheckMate研究重复了CheckMate的结果（摘要号）。另外，Keynote研究采用K2-I1方案（pembrolizumab/Keytruda2mg/kg联合ipilimumab1mg/kg，3周1次，4程后改用pembrolizumab2mg/kg，3周1次，维持治疗21个月）。入组例皮肤黑色素瘤患者，ORR57%（IRBORR51%），肿瘤细胞PD-L1表达水平、BRAF基因突变状态、血清LDH水平、既往是否接受化疗等均不影响有效率（摘要号）。
3.2T细胞激动剂
激动效应性T细胞需要双信号，第一信号是TCR信号，第二信号是免疫共调节分子信号（图3）。
图3免疫共调节分子（引自MellmanI,etal.Nature.）
PD-1、CTLA-4等属于免疫共抑制分子，而OX40、GITR、CD、IL-10R等属于免疫共刺激分子。OX40、GITR和CD等激动性抗体均显示出良好耐受性和一定的免疫刺激能力（摘要号、）。尤其值得北京中科医院骗人临沂白癜风医院谈如何控制白癜风恶化
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