摘要
既往研究结果证实，IKZF1基因缺失与急性淋巴细胞白血病（ALL）预后不良相关，MS研究则对IKZF1基因缺失的ALL患者给予强化治疗，并与既往的MS研究结果比较，发现给予IKZF缺失的BCR-ABL1阴性急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）患者强化治疗、BCR-ABL1阳性患者B-ALL加用伊马替尼，可明显降低5年累积复发风险（CIR）、改善5年总生存率。
研究背景
急性淋巴细胞白血病（ALL）是最常见的儿童恶性肿瘤，其驱动基因变异复杂多样，如染色体/拷贝数异常、基因易位等，不同基因的变异会显著影响治疗预后。IKZF1基因编码淋巴转录蛋白IKAROS，该基因缺失的ALL患者预后更差，临床中有将近70%的BCR-ABL1阳性及15%BCR-ABL1阴性的ALL患者该基因缺失，因此非常有必要明确是否可以通过更高强度的治疗可否改善这部分患者的预后。
研究方法
本研究共纳入例B-ALL患者，MS研究例患者，未将IKZF1缺失纳入风险分层因素，MS研究例患者，分别检测IKZF1基因状态（图1），BCR-ABL1阴性患者接受高强度化疗，BCR-ABL1阳性患者加用伊马替尼，观察IKZF1基因缺失状态对5年累计复发风险（CIR）的影响。
图1.本研究纳入患者图示
研究结果
MS和MS研究中患者的基本特征相似，IKZF1基因的缺失频度分别为14.4%和18.2%。MS研究中，所有IKZF1基因缺失患者的5年CIR明显高于无IKZF1缺失患者，分别为30.4%和8.1%（图2），中危组中尤为显著；BCR-ABL1阴性患者群体中，IKZF1基因缺失有着更高的5年CIR风险（20.5%和8.0%，p=0.01）。MS研究中，所有IKZF1缺失患者的5年CIR已降低至13.5%（图3）；BCR-ABL1阴性伴/不伴IKZF1缺失患者的5年CIR分别为11.4%和4.4%，并且高危的BCR-ABL1阳性伴/不伴IKZF1缺失患者的5年CIR分别为23.6%和16.2%，均已无显著差异（图4）；IKZF1缺失患者的5年OS由MS研究中的69.6%提高到MS的91.6%。
图2.MS研究中IKZF1基因状态对CIR的影响
图3.MS研究中IKZF1基因缺失的患者CIR已降低到13.5%，仍存在较高的复发风险
图4.MS研究中BCR-ABL1突变阳性的高危人群中IKZF1基因状态已不能影响CIR
讨论
IKZF1缺失导致儿童B-ALL复发风险增加、总生存显著缩短，随着基因检测技术的不断进步，使得预先检测IKZF1基因缺失状态、指导ALL一线治疗选择成为可能。MS研究首次前瞻性的对IKZF1缺失、BCR-ABL1阴性患者按照更高风险组给予高强度治疗，BCR-ABL1阳性患者自诱导治疗第15天起加用伊马替尼，共计2年，结果证实强化治疗及加用伊马替尼能改善IKZF1缺失对这部分患者的不良影响，使IKZF1缺失患者的5年CIR及5年OS与无缺失患者无统计学差异。
MS研究中B-ALL复发减少主要是源于BCR-ABL1阴性患者的强化治疗、BCR-ABL1阳性患者加用伊马替尼。MS研究中BCR-ABL1阳性、IKZF1缺失患者的5年CIR较MS研究（66.7%）减少20%；BCR-ABL1阴性、IKZF1缺失、诱导治疗后MRD（＞1×10-4）仍为阳性的患者，采用强化治疗疗效更佳。
BFM小组曾报道，除IKZF1缺失外，同时伴有PAX5、CDKN2A/B或PAR1缺失时应命名为IKZF1缺失+，可进一步增加IKZF1缺失的不良预后作用。对MS研究中IKZF1缺失+的患者进一步分析，发现确实较单独IKZF1缺失患者预后更差，兴许采用强化治疗也可改善这部分患者的预后。
然而一小部分IKZF1缺失患者可能不需要强化治疗，包括诱导治疗后第33天MRD≤1×10-4和ETV6-RUNX1、TCF3-PBX1、超二倍体的患者。此外ERG缺失似乎可削弱IKZF1缺失的不良影响，研究中13例同时具有IKZF1缺失和ERG缺失的患者只有一例复发。Clappier报道，维持治疗中采用长春新碱+地塞米松/强的松可降低IKZF1缺失、普危BCR-ABL1阴性患者的CIR，但Hinze的结果与之相反，因此需要进一步研究。
IKZF1缺失导致耐药的机制不清，有研究提示IKZF1缺失可导致细胞分化减少、局部粘附蛋白表达增加，因此维甲酸类药物及粘附激酶抑制剂可能会有一定疗效。本项研究中只检测了IKZF1缺失，进一步检测IKAROS单倍体对患者预后的研究正在开展中。
点评
本项研究前瞻性地发现，在患者治疗前预先筛查IKZF1基因缺失状态、BCR-ABL1阴性和阳性患者，分别给予强化治疗或加用伊马替尼可逆转IKZF1基因缺失对预后的不良影响，充分说明在可靠的基因检测结果指导下，不同风险患者的个体化治疗将直接影响患者的预后与生存。
参考文献
IntensifyingTreatmentofChildhoodB-LymphoblasticLeukemiaWithIKZF1DeletionReducesRelapseandImprovesOverallSurvival:ResultsofMalaysia-SingaporeALLStudy.JClinOncol.Jul25:JCO783050.
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