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肿瘤治疗往往需要平衡根除肿瘤细胞和提高患者生存质量这两个目标。观察等待（WatchandWait）策略是指患者通过接受密切随访、监测，避免或者延迟更为积极治疗（如根治性手术）的策略，而狭义上的观察等待限于新辅助治疗后是否进行手术。前列腺癌、甲状腺癌是临床上采用观察等待策略最常见的瘤种，但随着治疗手段的进步、检测技术的提高、对疾病机制理解的加深以及对生存质量的重视，观察等待策略在其他瘤种中也得到尝试并获得初步成功。NEJM曾在上月初发表DYNAMIC研究（参见《徐瑞华、王峰点评：NEJM发表ctDNA指导结肠癌辅助化疗
罗马非一日建成》）。这项随机试验发现采用ctDNA水平指导的Ⅱ期结肠癌辅助治疗，即对术后ctDNA阳性患者采取辅助治疗，而对ctDNA阴性患者不采取辅助治疗，在2年无复发生存率方面不劣于传统临床病理指导，且显著减少辅助化疗的应用。
本文梳理了近两年采用观察等待策略管理乳腺癌、直肠癌、黑色素瘤和食管癌的重要临床研究。
乳腺癌乳腺癌患者常常会在手术治疗前接受新辅助治疗，目的是降低肿瘤分期，缩小手术范围，以及进行体内药敏筛选。肿瘤对于新辅助治疗的反应往往是后续手术、辅助治疗方案的重要参考。对于接受新辅助治疗后实现病理性完全缓解（pCR）的患者，未来是否有可能进一步降阶梯，采用避免或推迟手术的“观察等待”策略呢？要探讨这一策略的可行性，首先需要考虑以下四个问题[1]。
图1.适合新辅助治疗的乳腺癌患者的临床路径(改编自参考文献1)
其一，新辅助放疗后评估pCR的诊断工具需要达到怎样的准确度？最重要的一个指标就是灵敏度，理想情况下我们会希望发现所有的残留浸润灶（假阴性率为0%），但是现实中很难达到，而且对于后续会进行辅助治疗的患者，灵敏度也不一定要这么高。前哨淋巴结试验提示假阴性率在10%的情况下，患者总体生存并不受影响，所以一个比较合理的推测是诊断灵敏度至少需要达到90%。另一方面，检测的特异性也要比较高。
其二，哪些工具适合评估新辅助治疗后患者的残留病灶？不同类型乳腺癌对于新辅助治疗反应迥异，而MRI和PET/CT总体准确度并不高，影像学引导下的微创活检有望更准确地发现残留病灶。目前不同临床试验中采用的定向方式、穿刺针直径、取样数量并不统一，但可以推荐的是至少要取6~12针。未来研究可以考虑纳入肿瘤生物标志物，如AAGAB、肿瘤浸润性淋巴细胞及抗HER2CD4+T辅助细胞1，其可能提高预测pCR的准确性。
其三，漏诊残留病灶对于非手术治疗患者的临床转归有怎样影响？患者复发风险取决于肿瘤特性，比如是否存在肿瘤浸润、淋巴血管侵袭程度，以及残留灶数量。即使存在漏诊的残留灶，后续治疗也大多可以有效控制，这些患者的总体生存至少和手术治疗前存在残留灶的患者相似。对于新辅助治疗后明确达到pCR的患者来说，选择非手术治疗方案，可以在低复发风险的前提下获得更佳生活质量。然而应该选择怎样的随访方案，局部复发后怎样个体化选择辅助治疗，以及接受观察等待的患者是否会出现心理健康和经济的需要，仍有待研究。
其四，如何解决临床试验中可能遇到的挑战？首先一点就是，两项既往乳腺癌手术治疗降阶梯临床试验提示，终点事件发生数极少，而且患者招募存在极大困难。而且患者对于随机分配的接受度可能会很低，面对组间不平衡，研究者需要收集更多患者信息、甚至采用匹配方法。作为临床试验的补充，也可以考略整合多个队列的原始数据，进行汇总分析。
图2.试验流程图与重要挑战(改编自参考文献1)
这类临床试验应该在新辅助治疗后对比传统治疗方案（手术+放疗）和非手术方案（放疗）。虽然对放疗也进行随机化在方法学上更严谨，但可行性较低。主要终点应该是局部区域或局部复发，次要终点是卫生经济学相关数据，例如由于避免手术而接受的额外随访、活检或MRI等，也可以包括患者报告结局，例如未做乳腺手术妇女的焦虑状况。
直肠癌局部进展期直肠癌的标准治疗包括新辅助化疗、全直肠系膜切除术，以及术后辅助化疗。这一方案可以有效控制肿瘤，但也有较高的并发症风险，包括术后吻合口漏、泌尿系统功能障碍、性功能障碍等，部分低位直肠癌患者甚至需要接受永久性肠造口。这些手术相关并发症降低了患者生活质量，因此探讨非手术治疗可能性，对于直肠癌患者显得尤为重要。
多中心2期OPRA试验在名Ⅱ-Ⅲ期直肠癌患者中评估了在全程新辅助治疗后采用观察等待策略的疗效[2]。患者被随机分至INCT-CRT组（在放化疗之前接受诱导化疗）或CRT-CNCT组（在放化疗后接受巩固化疗）。两组患者还接受4个月氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂或卡培他滨/奥沙利铂治疗，以及5,~5,cGy的放疗，并在放疗期间接受氟尿嘧啶持续灌注或卡培他滨治疗。
在完成全程新辅助治疗8~12周后，通过直肠指检、乙状结肠镜检查和MRI对肿瘤进行重新分期。达到临床完全缓解或接近完全缓解的患者接受观察等待，而未完全缓解者接受全直肠系膜切除术。观察等待策略包括直肠指检、乙状结肠经检查（前2年每4个月一次，后3年每6个月一次），及直肠MRI检查（前2年每6个月一次，后3年每年一次）。
该试验设计为两个独立的研究，两组的主要终点均为无病生存期，该项试验将与历史数据进行比较。历史数据表明，相似患者接受标准的化疗、继之以全直肠系膜切除术及辅助化疗，3年无病生存率为75%。在该分析之时，存活且未发生事件的患者的中位随访期限为3年。
研究结果显示INCT-CRT组患者3年无病生存率为76%（95%CI，69%~84%），CRT-CNCT组为76%（95%CI，69%~83%），与采用标准治疗方案的历史对照（75%）相近。而INCT-CRT组3年未行全直肠系膜切除术生存率为41%（95%CI，33%~50%），CRT-CNCT组为53%（95%CI，34%~62%），在无局部复发生存率、无远端转移生存率、总体生存率上两组无明显差别。
在接受观察等待方案的例患者中，INCT-CRT组和CRT-CNCT组分别有40%和27%的患者在随访期间出现肿瘤再生。所有诊断为肿瘤再生的患者都推荐接受全直肠系膜切除术。实际保留直肠的患者比例为47%（95%CI，39%~56%）和60%（95%CI，52%~68%）。最终，接受全程新辅助治疗的患者约有一半都得以实现保存器官，并且相比于接受放化疗、全直肠系膜切除术、术后化疗的历史对照，总体生存并未降低。
既往回顾性数据显示，采用观察等待策略的患者局部复发大多发生在24个月内，然而仍有少部分发生在3.6年后。尽管随访时间有限（中位随访时间为3年），OPRA这项前瞻性临床研究为优化全程新辅助治疗、在临床完全缓解基础上选择观察等待策略提供了重要证据支持。然而，临床最终能否安全有效采用观察等待策略，还取决于是否有能够对患者进行全面评估、治疗以及密切随访的多学科团队支持[3]。
黑色素瘤淋巴结清扫术是Ⅲ期黑色素瘤的标准治疗之一，寻找不用进行淋巴结清扫术的治疗方案，有利于降低神经损伤、淋巴水肿等手术并发症风险，提高患者生存质量。在Ⅲ期黑色素瘤患者中展开的OpACIN-neo试验显示，接受伊匹木单抗1mg/kg+纳武利尤单抗3mg/kg的新辅助治疗后，患者有较高的耐受度（前12周≥3级免疫介导不良事件的发生率，20%）和病理学应答率（pRR，77%），而病理学应答率高的患者无复发生存率也更高。
作为OpACIN-neo的多中心Ⅱ期扩展队列，PRADO研究进一步分析了新辅助治疗后达到病理学缓解的患者是否可以从观察等待策略中获益[4]。
既往研究发现，在新辅助治疗后，指示淋巴结（即基线时最大的淋巴结转移灶）中的病理应答可以很好地反映淋巴结清扫样本的整体应答情况。因此，PRADO试验纳入的99例Ⅲ期黑色素瘤患者治疗前在超声引导下被标记指示淋巴节，在患者接受伊匹木单抗+纳武利尤单抗的新辅助治疗后，根据指示淋巴结的病理学应答制定后续治疗方案。
达到主要病理学缓解（MPR；活性肿瘤细胞占比≤10%）的患者不接受淋巴结清扫术或辅助治疗，予以观察；达到病理学部分缓解pPR（活性肿瘤细胞占比10~≤50%）的患者接受淋巴结清扫术和后续观察；而病理学无缓解pNR（活性肿瘤细胞占比50%）的患者则接受淋巴结清扫及后续同步放疗、纳武利尤单抗辅助治疗（BRAF野生型）或达拉非尼+曲美替尼联合辅助治疗（BRAFVE/K突变型）。
研究初步验证了根据指示淋巴结病理应答优化治疗方案的可行性。共有71例（72%）患者达到病理学缓解，其中包括48例病理学完全缓解、12例接近完全缓解、10例达到部分缓解；20例无缓解。相比于病理学，依据影像学数据评估的缓解率较低（总体放射学缓解率，45%），这与既往研究发现一致。PRADO试验患者的耐受度与OpACIN-neo试验相近，最初12周内≥3级免疫相关不良事件发生率为22%。
最终共有59名患者避免了淋巴结清扫术，1名患者由于指示淋巴结边缘存在活性肿瘤细胞接受了淋巴结清扫术，仅行指示淋巴结切除术的患者手术不良事件发生率较低，生活质量更高。相比于历史对照，避免淋巴结清扫术的患者总体生存并没有降低，达到MPR的患者2年无复发生存率为93%、无远端转移生存率为98%，pPR患者两者分别为64%和64%，而pNR患者两者分别为71%和76%。
作为第一项探索新辅助治疗后病理学应答指导Ⅲ期黑色素瘤降阶梯治疗的试验，PRADO仍然有它的局限之处，比如分组样本量较低（特别是pPR和pNR组）、随机化不足、未能比较患者生活质量。未来临床试验应当借鉴PRADO的经验，为基于指示淋巴结应答的治疗方案提供更多证据支持。
食管癌中国是食管癌高发国之一，其主要治疗方式仍然是手术。尽管手术方式在不断进步，食管切除术相关死亡（4%~11%）和并发症（36%~80%）风险仍不可忽视。绝大多数可手术局部晚期食管癌患者会在行根治手术前接受新辅助治疗，包括单纯化疗（腺癌）或放化疗（腺癌、鳞癌），23%~49%的患者可达到病理学完全缓解。
回顾性研究数据显示，达到病理学完全缓解的患者接受非手术治疗，并不会影响总体生存。在一篇比较“观察等待、按需手术”与“按原则手术”治疗方案的综述中，研究者分析了6项随机对照试验、1项非随机对照试验和10项回顾性观察性研究，指出了现有证据存在的方法学局限和前瞻性随机对照试验的必要性[5]。
目前的研究存在以下局限：
1）化疗方案迥异：部分研究采用的方案已经过时，即使放化疗方案相同，但具体化疗药物和放疗剂量也存在差异，而且没有一项研究纳入单独化疗的治疗方案。
2）患者群体可比性低：大部分回顾性研究同时纳入了腺癌和鳞癌患者，而临床研究几乎只研究了鳞癌患者，对比较研究结果带来了挑战。
3）临床缓解的诊断方法不统一：新辅助治疗后肿瘤重新分期和临床缓解评价方法不尽相同，早年研究依赖于简单的影像学检查（上消化道造影）和临床症状（吞咽困难的程度），而近年研究则采用更为复杂的方法，然而只有一项研究评估了诊断方法的准确性。
4）结局：大多数研究使用了总体生存率、无疾病进展或复发生存率，总体数据显示采用非手术治疗方案的患者总体生存率并不会更差，但是无疾病进展或复发生存率较低。考虑到患者未接受手术且有密切随访检测，观察到更高的局部复发率并不令人意外。对于这些患者，更重要的是能否早期发现可被手术切除的局部复发。值得
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