一直以来，学术界认为中枢神经系统（centralnervoussystem，CNS）缺乏淋巴系统，而淋巴系统在其他器官中具有维持间质液（interstitialfluid，ISF）平衡、清除细胞代谢或死亡所产生的废物等重要生理功能。Iliff等（）在小鼠中发现由星形胶质细胞终足及血管壁之间形成的间隙结构，具有与淋巴系统类似的清除细胞代谢废物的功能，首次证明了CNS中也有类似淋巴管的结构存在，进一步完善了神经系统的清除机制，并将其命名为类淋巴系统（glymphaticsystem）。文中介绍类淋巴系统的结构、功能和相关影响因素，对该系统在CNS疾病中的相关研究进行总结，进一步探讨类淋巴系统在基础研究中需要解决的问题，以及在CNS疾病的临床诊断和治疗上的应用前景。
01
类淋巴系统的结构和功能
Iliff等通过双光子激光扫描显微镜实时观测注入脑池的脑脊液（cerebrospinalfluid，CSF）荧光示踪剂的流动途径，首次在小鼠中证实了分布于全脑的具有清除功能的类淋巴系统。其工作模式见图1。CSF沿大脑表面动脉及穿支小动脉走行的血管周围间隙（paravascularspace）流入脑实质，随后CSF与ISF进行交换，最后CSF/ISF以整体流的形式运输至静脉的血管周围间隙并流出脑部。其中，血管周围间隙是由内侧的动脉血管平滑肌细胞和外侧的血管周围星形胶质细胞终足构成的液体流动途径（表1）。而终足上的一些水通道蛋白（aquaporin，AQP），如AQP4，介导脑实质与血管周围间隙的液体交换和物质清除。Iliff等研究发现注入小鼠纹状体的可溶性β淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）可从该血管间隙途径清除，提示该系统具有清除脑间质溶质的功能。因结构特点和清除功能，Iliff等将其命名为类淋巴系统或胶质淋巴系统。
为理解类淋巴系统中流体的运动形式，需要区分弥散和对流（或整体流）这两个概念。弥散是指物质随意的热运动，溶质的质量越大则溶质的弥散速率越慢；对流是指流体所有成分一起运动的一种运动形式，即流体中所有成分无论分子大小，均以相同速率运动。目前认为类淋巴系统的脑实质中流体是以对流形式运动的。但存在反对观点，研究人员通过计算机模拟的方法提出了脑内的静水压不支持对流这一流体运动形式，脑间质的流体运动形式可能是弥散或者弥散和对流共存的观点。类淋巴系统中流体运动形式是目前研究的争议点之一，需要进一步的研究阐明对流和弥散在类淋巴系统中是否存在，以及发挥作用的大小。
类淋巴系统的清除功能是目前研究的重点之一，其可从CNS清除可溶性Aβ、tau蛋白、能量代谢产物乳酸等。类淋巴系统对溶质的清除具有大小选择性，可能与星形胶质细胞终足的间隙为20nm的结构特点有关。类淋巴系统还能运输脂蛋白E（apolipoproteinE，ApoE）、脂质等。此外，类淋巴系统可能在星形胶质细胞的细胞间信号传导中发挥作用。
02
影响类淋巴系统的因素
类淋巴系统可以理解为CSF在脑部的再循环途径，CSF的持续产生可以看作是类淋巴系统的驱动力，因此影响CSF产生的因素均可作为类淋巴系统的影响因素。除此以外，AQP4、脉搏搏动、睡眠和体位等多种因素均会对该系统产生影响。
2.1AQP4AQP4是一种水通道蛋白，其单体主要有M1和M23两种亚型，机体内M1和M23共同组成四聚体，进一步聚集形成粒子正交阵列（orthogonalarraysofparticles，OAPs）。AQP4可能通过与α-突触核蛋白（α-syntrophin，α-syn）相互作用，在CNS中极性分布于星形胶质细胞终足。星形胶质细胞终足作为血管周围间隙的外侧组成部分，其细胞膜上的AQP4在类淋巴系统中发挥促进作用。首先从神经发育角度，星形胶质细胞终足的形成和AQP4的极性表达与类淋巴系统的形成具有时间一致性，这提示AQP4可能与类淋巴系统的运作相关。多项基于AQP4基因敲除的动物模型的研究表明AQP4的缺失会降低类淋巴系统的运输和清除能力。另外，在衰老或病理条件下，无论是动物模型还是患者的脑部，均发现AQP4表达特性的改变与类淋巴系统功能的减退共存。AQP4的极性分布对保证类淋巴系统正常运作十分重要，疾病状态下脑内AQP4的总体表达量增加，但类淋巴系统的清除功能减退，这与AQP4在终足的极性分布丧失密切相关。进一步研究发现，在老年人和AD患者前额叶皮质中M1与M23两种亚型的相对比率下降，两者比率影响AQP4的粒子正交阵，也可能导致AQP4功能异常。其作用机制有待进一步研究阐明。
2.2脉搏搏动在理论分析层面，研究人员证明了血管壁的蠕动运动可以促进血管周围间隙内液体和溶质的运输。后续研究从功能层面证实了脉搏搏动对类淋巴系统的调控作用。动物实验中，衰老小鼠和单侧颈内动脉结扎小鼠均存在脉搏搏动下降，类淋巴系统功能减退；反之，使用肾上腺素受体激动剂增强脉搏搏动后，该系统功能提高。在人体研究中也发现心动周期相关的脉搏搏动与呼吸相关的脉搏搏动均能促进类淋巴系统中液体流动。
老年人群和高血压病人群脉搏搏动及脑灌注均有所减弱，这可能导致类淋巴系统清除功能障碍并介导了Aβ在血管周围沉积。这些观点需要进一步的研究证实。
2.3睡眠类淋巴系统在睡眠时发挥功能，而在觉醒状态下受抑制。研究发现在睡眠或麻醉状态下，小鼠的类淋巴系统中动脉周围入流和脑实质内整体流均高于觉醒状态，并且该系统对Aβ的清除速率较觉醒时高出1倍以上。当发生睡眠剥夺时，类淋巴系统功能受限，动脉周围入流从动脉周围间隙进入脑实质的过程明显慢于正常睡眠的小鼠。同样，人体研究结果也提示类淋巴系统主要在睡眠状态下运作。睡眠调控类淋巴系统的机制尚不明确，可能是通过抑制肾上腺素能活性、增大间质空间，进而增加CSF容量提高类淋巴系统的清除效率。基于认知功能正常人群进行的研究表明，睡眠剥夺会增加Aβ在与认知相关脑区的沉积，睡眠质量减退人群的脑内存在更多的Aβ沉积。而睡眠可以通过启动类淋巴系统维持脑部代谢产物的稳态平衡，因此，改善睡眠有希望作为以蛋白异常沉积为特征的神经系统疾病的预防措施。
2.4体位麻醉大鼠中，类淋巴系统的运输和清除效率在侧卧位时比仰卧位和俯卧位时更高，与大鼠生理条件下休息和睡眠时倾向于侧卧位的行为相一致。人类也习惯于睡眠时选择侧卧位，但目前尚缺乏人体研究证据支持该体位有助于提高类淋巴系统运作效率的观点。虽然体位对类淋巴系统的研究甚少，但对这个影响因素不应该被忽视。体位改变会引发心血管系统和呼吸系统的一系列调控，进而可能会影响类淋巴系统的运作，其机制需要后续更多研究进一步探索。在研究类淋巴系统以及使用影像学技术进行评估时，要考虑体位因素，实现结果的标准化。
其他因素也与类淋巴系统运作效率有关，如脑池切开术、运动、乙醇摄入量。这些因素相互关联，但对类淋巴系统功能的影响是否具有因果关系还有待进一步研究证实。
03
类淋巴系统与神经系统疾病
研究发现神经系统疾病中普遍存在类淋巴系统的改变（表2），疾病的发生发展可使类淋巴系统功能减退；反之，类淋巴系统结构和功能异常也会加速疾病的发展进程。
3.1阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD）AD是以进行性认知功能和行为损害为特征的CNS退行性疾病，其病理特征包括Aβ的异常沉积。目前认为Aβ沉积的原因为Aβ产生与清除的动态平衡出现异常。类淋巴系统作为大脑清除机制之一，可以清除Aβ，越来越多的研究
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