表观遗传是指在不改变基因核苷酸序列的情况下，通过影响核酸和组蛋白的化学修饰及染色质构象等来调节蛋白表达的过程。表观遗传学修饰能够在转录水平动态可逆的调控基因表达来影响基因功能并改变细胞表型，这种改变通常能够随着个体发育和细胞增殖稳定的遗传下去。表观遗传修饰蛋白的异常表达通常会发生一些疾病，比如肿瘤、自身免疫性疾病等，目前许多调控表观遗传的蛋白已经成为治疗癌症的靶标。
组蛋是染色体的重要组成部分，能够参与调控基因的表达过程。组蛋白的共价修饰可以发生在不同组蛋白的不同氨基酸残基上，其类型也具有多样性，以甲基化、乙酰化、泛素化以及磷酸化等修饰为主。这些组蛋白修饰能够影响染色体的构象、改变染色体与蛋白质的的结合活性，是基因调控过程中重要的因素。
组蛋白精氨酸的甲基化修饰则主要发生在组蛋白H3的第2，8，17，26位以及组蛋白H4的第3位精氨酸残基上。催化精氨酸甲基化修饰的酶称为蛋白质精氨酸甲基转移酶（proteinargininemethyltransferases，PRMTs），它将S-腺苷甲硫氨酸（SAM）上的甲基转移到蛋白质中精氨酸的胍基上，在这一过程中，S-腺苷甲硫氨酸（SAM）作为甲基供体，甲基将组蛋白精氨酸ω-NG上的氢原子取代掉，从而生成甲基化的精氨酸和副产物S-腺苷同型半胱氨酸（SAM）。
PRMTs会催化精氨酸残基生成3种类型的甲基化产物：
（1）单甲基化精氨酸（monomethylatedarginine，MMA），是二甲基化的中间产物，通常不稳定会继续甲基化产生稳定的二甲基化产物；
（2）对称二甲基化精氨酸（symmetricallydemethylatedarginine，sDMA），MMA在PRMT5和PRMT9的催化作用下产生ω-NG，N’G-对称性二甲基化产物；
（3）非对称二甲基化精氨酸（asymmetricallydimethylatedarginine，aDMA），MMA在PRMT1、PRMT3、PRMT4（CARM1）、PRMT6和PRMT8的催化作用下产生ω-NG，NG-非对称性二甲基化产物。
PRMTs广泛存在于生物体内，是多种关键生物途径的调节因子，如RNA加工、DNA修复和激素-受体信号传递等，这些途径的实现依赖于不同的细胞核、细胞质以及细胞膜蛋白底物的甲基化过程。现己发现PRMTs家族中的I类型酶PRMT1和PRMT4催化产生的非对称二甲基化产物可以参与基因的激活，而II型蛋白精氨酸甲基转移酶成员PRMT5催化产生的对称二甲基化产物则会抑制基因的表达。
PRMTs不仅对基因的表达调控至关重要，在DNA损伤修复过程中也具有极其重要的作用。有研究表明，在DNA损伤过程中，PRMT1通过使MERH蛋白上甘氨酸-精氨酸富集区的精氨酸发生甲基化来实现DNA损伤修复功能，若是将这一结构域中的精氨酸突变掉，其核酸外切酶失去活性，不能使PML核小体精准定位到DNA损伤位点。
PRMTs能够参与调控细胞的生长及增殖、细胞周期、细胞死亡及基因转录等，其异常表达不仅会影响生物体的生长发育，还与细胞的癌变与转移过程密切相关，目前已发现多个PRMT家族成员在不同类型的肿瘤中发生异常：
PRMT5
PRMT5属于II型蛋白精氨酸甲基转移酶，其底物既可以是组蛋白也可以是非组蛋白，例如PRMT5能够催化组蛋白H4的3位或者8位精氨酸残基发生二甲基化形成对称的二甲基化精氨酸，这一过程除了能够维持正常细胞的稳态，还能够参与调控肿瘤细胞的生长及生存途径并促进肿瘤发生与发展。
PRMT5在胎儿时期的卵巢中高表达，其他组织器官中表达量很低，成人的各器官中均呈现出低表达，但在多种肿瘤中出现高表达，如胃癌、结直肠癌、肺癌、淋巴瘤和白血病等，并且上调其表达水平有利于正常细胞向癌细胞的转化。PRMT5能够抑制肿瘤细胞中抑癌基因（ST7、P53等）的表达并因此导致肿瘤的发生、发展和转移。除了肿瘤外，PRMT5与肾脏和心血管疾病、亨廷顿症以及阿尔兹海默症等疾病的发生与发展也具有相关性。
年7月，发表在Sci.Transl.Med.期刊上的一篇名为《PRMT5controlofcGAS/STINGandNLRC5pathwaysdefinesmelanomaresponsetoantitumorimmunity》的论文发现了肿瘤细胞利用PRMT5蛋白对抗免疫系统杀伤的新型分子机制：
该研究发现，PRMT5敲低的B16细胞小鼠肿瘤中能够检测到较多的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），这说明PRMT5的过表达会抑制TILs的功能：
此外，将PRMT5抑制剂GSK与抗PD-1抗体联合使用的话能够取得很好的效果。与单独使用PRMTi和PD-1抗体相比，联合用药组的小鼠肿瘤体积明显缩小且生存期显著延长，这说明GSK成功将“冷肿瘤”变成了“热肿瘤”。这个结果启示我们PRMT5在与免疫检查点抑制剂联合用药上有着广阔的空间。
靶向PRMT5的小分子抑制剂
到目前为止已经发现的PRMT5选择性抑制剂共有5款，这些小分子在临床前动物模型中均展现出较好的疗效，但其中只有GSK和JNJ-进入了早期的临床实验：
GSK和JNJ-在结构上与PRMT5的底物SAM较为类似，通过竞争性抑制PRMT来干扰二甲基精氨酸的形成，从而逆转肿瘤细胞的精氨酸甲基化进程。虽然在体内外构建的淋巴瘤模型中已经证明了PRMT5抑制剂具有确定的抗肿瘤活性，但在临床试验上，PRMT5抑制剂是否有效还有待继续观察。GSK的I期临床试验（NCT）于年启动，用于研究GSK的药动学，药效学以及在NHL患者中的安全性和活性；此外，JNJ-的Ⅰ期临床试验（NCT）也在招募NHL患者，旨在确定JNJ-的最大耐受剂量和Ⅱ期推荐剂量。
在Pubmed上以PRMT5为关键字进行查询可以发现，PRMT5蛋白的研究数量从年后有一个提升，但总体发文数量仍然较少。年已近过半，发文数目不过才49篇，说明这个靶点仍然是个比较新的靶点。相信国内有些嗅觉敏锐的创新药玩家已经在悄悄地进行早期的探索了（不过目前我还没有见到过PRMT5的研发管线）。
总体上看来，PRMT5是个值得尝试的靶点。First-in-class新药的研发风险固然巨大，但如果等到GSK、强生等公司做出II期结果之后再去做的话恐怕就太晚了。
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