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来源：NEJM一名最近被诊断为乳腺癌的43岁围绝经期女性在接受乳房肿块切除术和腋窝淋巴结清扫术（术中采集了12个淋巴结标本）后，到她的医师处就诊，接受随访。仅前哨淋巴结的结果为阳性。患者正在接受辅助放疗。她担心出现淋巴水肿。她想知道如何做才能降低这一并发症的风险，以及如果出现淋巴水肿，如何处理。患者无合并症，无与手臂有关的症状。患者的体质指数（BMI，体重[kg]除以身高[m]的平方）为29kg/m2。体格检查未发现肿胀。您会为这名患者提供什么建议？
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临床问题
淋巴水肿是淋巴循环受损的临床表现。
获得性淋巴水肿通常是既往正常的血管局部受损的后果，并且通常是创伤、感染、肿瘤形成、放射损伤或外科手术（特别是包括淋巴结切除术的手术）的后果。
由于淋巴水肿未得到充分认识并且缺乏相关记录，目前公认的发病率和患病率非常可能存在低估。诊断所需的客观定义的体积过量阈值存在变异性，关于哪些工具对疾病检测最高效存在不确定性，这两点使得这一问题更加复杂化1。在美国和其他发达国家，乳腺癌相关淋巴水肿是最常见的淋巴水肿类型。腋窝淋巴结清扫术和辅助放疗是主要危险因素2,3。除乳腺癌外，疗法与淋巴水肿相关的最常见肿瘤包括肉瘤、妇科癌症和恶性黑色素瘤4。
乳腺癌治疗后淋巴水肿风险的估计值差异很大5，从14%至40%不等。越来越保守的手术和放疗方法使发病率估计值逐渐接近该范围的下限6；前哨淋巴结采样技术将乳腺癌相关淋巴水肿的风险估计值降低至6%～10%7。约90%的预期病例发生在治疗后24个月内8，但其余病例发生在数年至数十年之后。虽然没有临床特征能够可靠地区分会发生淋巴水肿的少数患者和不会发生淋巴水肿的患者，但有几个因素与风险增加相关9。这些因素包括伴随或不伴随大范围乳房手术的腋窝淋巴结清扫术；对乳房或腋窝、锁骨下或乳房内淋巴结进行放疗；与手术伤口或引流有关的感染或术后并发症；同侧静脉损伤（可能由留置静脉输液港、起搏器、透析导管或血栓形成引起）；晚期或复发性癌症；手臂创伤；紫杉烷类化疗；阳性淋巴结数量，特别是超过8个10；以及肿瘤浸润包膜10。此外，肥胖也会使得患者风险增加（与癌症或癌症治疗无关）11,12。一些研究2（但并非全部研究8）报告，高血压也是一个危险因素。
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临床要点
在淋巴水肿的最早期阶段，患者可能报告手臂或手的表面结构有细微变化，或者可能有肢体沉重、不适或同时有这两者的模糊感觉。临床体征随淋巴水肿的持续时间和严重程度而变化。最早可察觉的肿胀通常是柔软的，并且施加外部压力后容易移位（称为凹陷性水肿）。前臂是最常见的初始肿胀部位；矛盾的是，即使前臂的近端部分出现明显水肿，手也常常不受影响。腋窝、肩胛区和乳房也可能肿胀。最终，当皮肤和皮下组织变得硬化和纤维化时，手臂可能会呈现木质质地。在更晚期的阶段，肢体抬高和外部压迫不再能有效地减小肢体体积；患肢可能会变得非常大，并呈现橘皮样外观。皮下结缔组织增殖和脂肪肥大13导致皮肤增厚和弹性丧失。从凹陷性水肿至进行性结构扭曲的进展是淋巴水肿自然史的特征，这一过程通常持续数周至数月，但有时持续数年14。
在极少数情况下，乳房或胸壁的孤立淋巴水肿可以在没有伴随手臂淋巴水肿的情况下发生。除腋窝淋巴结清扫术外，乳腺淋巴水肿的危险因素还包括BMI升高、乳房切口位置和长度，以及乳房活检或放疗病史15。除乳房组织肿胀外，典型的发现包括皮肤增厚、红斑和不适。
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策略和证据
诊断
淋巴水肿的诊断可以可靠地基于患者风险状态和客观体格检查结果。应对患者自我报告的症状进行彻底调查。应考虑并解决引起水肿的其他原因。
被转诊至淋巴水肿诊所的患者中，10%～18%患脂肪水肿16。虽然脂肪水肿的特征性肢体水肿在表面上与淋巴水肿患者的肢体水肿相似，但脂肪水肿不太可能发生在单侧手臂。此外，在脂肪水肿患者中，淋巴影像学检查结果正常。黏液性水肿也可能类似于淋巴水肿，但通常为下肢对称性，并且伴有甲状腺功能减退的其他特征和促甲状腺素水平明显升高。癌症生存者中需要考虑的另外一个水肿原因为隐匿性静脉闭塞性疾病，通常表现为突出的浅静脉扩张，常伴有疼痛；患者常出现混合性的淋巴管-静脉体征和症状17。如果怀疑静脉闭塞性疾病，则适合进行计算机断层扫描（CT）。
通常，通过对不成比例的患侧手臂尺寸进行评估，临床上可以做出淋巴水肿的诊断。在大多数病例中，不需要进行影像学检查来确认诊断。如果存在不确定性，标准诊断方法为放射性核素淋巴系闪烁造影，这种检查将放射性标记的硫胶体皮下注射至手内，从而可以对淋巴引流进入腋窝淋巴结的情况进行显像。在淋巴水肿中，腋窝显像延迟伴随着扩张皮肤淋巴管内的积聚（即“皮肤回流”）。磁共振成像越来越多地被用于诊断，据报告，当采用基于临床表现和复合影像学检查结果的参考标准时，与放射性核素淋巴系闪烁造影（检测特异度和敏感度分别为66.7%和83.3%）相比，对于淋巴管引流延迟的检测，磁共振成像的特异度较高（85.7%），对于淋巴管的描绘，磁共振成像的敏感度较高（%）18。超声检查和CT的检测敏感度较低，不推荐使用19。
近红外荧光淋巴系造影术是一种评估淋巴水肿的新方法。利用荧光光谱法监测皮肤注射的吲哚菁绿的转运情况。虽然对于早期淋巴水肿，这种检查比放射性核素淋巴系闪烁造影更敏感19，但无法进行定量分析。近红外荧光淋巴系造影术通常不用作诊断检查，而是用作淋巴显微手术中的辅助工具，在淋巴显微手术中，为了获得成功的手术结局，淋巴引流途径的准确显像是必需的。
监测
虽然缺乏有关淋巴水肿监测的随机、对照试验（RCT），但人们越来越相信通过监测可更早诊断疾病，且治疗策略比引入监测前更有效，更具成本效益20。在一项前瞻性研究中，淋巴水肿监测（并在适合时，采取积极的风险降低措施）与观察到的淋巴水肿发生率较低相关（对照组36.4%vs.监测组4.4%）21。
早期或亚临床淋巴水肿可以客观检测和连续评估。肢体体积评估可以利用排水法进行体积测量，也可以通过周长进行推断，但这些方法费力且耗时，因此不适合用于大规模的连续监测。光学体积测量评估（perometry）费时较少，但费用比大多数其他监测方法贵。在一些医疗中心使用perometry，但需要红外、光学电子扫描器来计算两个手臂的体积。通过较新的技术（包括压力测量）和组织介电常数测定（以评估局部组织的水含量），能够对亚临床间质性水肿进行无创监测22。生物阻抗光谱法也可以检测组织含水量的亚临床变化，这可能是广泛临床监测的最常用方法；这种方法很敏感，但可能缺乏特异性23。目前，对于乳腺癌相关性淋巴水肿，尚无广泛接受监测方法3。
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风险降低策略
乳腺癌相关性淋巴水肿的临床表现被认为需要有病因性淋巴管损伤，以及一种或多种将潜在损伤转化为明显水肿的启动因素2。临床经验提示，感染、炎症、皮肤损伤或任何增加毛细血管滤过的状态都是启动因素。
关于哪些干预措施适用于降低风险存在争议9。常见建议包括避免环境高温以及静脉穿刺、注射和在乳房手术侧测量血压。然而，需要通过RCT评估这些方法的效果，最近一项观察性研究表明，在已经接受乳腺癌治疗，并且有抽血或注射史的女性中，淋巴水肿和手臂体积变化之间无显著关联24。此外，前瞻性研究并未一致支持静脉切开术25,26、静脉穿刺25、血压评估25或坐飞机旅行25与淋巴水肿风险有关。考虑到BMI和淋巴水肿风险之间的相关性，对于超重或肥胖患者，通常建议减轻体重，但尚未正式研究体重减轻对此类患者风险的影响。
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治疗
历史上，并无药物治疗被证明能减轻淋巴水肿。相反，治疗包括各种物理治疗干预措施。减轻淋巴充血的疗法在很大程度上依赖于手法淋巴引流，这是一种通过轻柔、定向拉伸皮肤的方式刺激淋巴管收缩的按摩技术。此外，减轻淋巴充血的疗法包括皮肤护理、多层包扎的连续应用和锻炼（绷带下肌肉组织温和的反复收缩）。通常，患者在4～6周内参加15～30个疗程的治疗。一旦达到肢体体积的最低值，患者就可以过渡到自我护理。一项队列研究评估了全面淋巴治疗之前和之后的患者情况，结果表明，与治疗开始前的基线时相比，在实施治疗后，水肿体积较小，淋巴功能增强，症状减少，功能和生活质量改善，蜂窝织炎发生率较低27。对七项RCT的荟萃分析表明，与标准治疗相比，使用手法淋巴引流时，手臂水肿未显著减轻，但其中许多试验为小型试验，并且有其他方法学局限性28。一项Cochrane综述是关于评估手法淋巴引流疗效的试验，结果提示与单独使用包扎相比，手法淋巴引流联合加压包扎治疗有益，特别是对于患轻度至中度淋巴水肿的女性。然而，综述也强调了现有数据的不一致和局限性29。
在实现最初的肢体体积缩小后，通过长期使用尺寸合身的加压弹力服，可以保持疗效30。长期采用加压措施被认为很关键，但这种疗法有益的证据主要来自腿部水肿患者的观察性研究。在积极治疗期间和自我护理的维持阶段，使用间歇式气动压迫装置与水肿减轻相关。对保险数据库的一项回顾性分析表明，与使用间歇式气动压迫装置治疗淋巴水肿前的一年期间相比，在开始使用该装置治疗后一年内，蜂窝织炎、淋巴水肿相关手法治疗和门诊就诊的发生率显著较低，并且医疗费较低31。小型RCT未显示常规治疗加用这一策略有显著获益32，但需要更多的数据。
没有证据提示淋巴水肿发生率增加与锻炼相关。在RCT中，缓慢逐渐举重的治疗计划未加重，并且似乎减轻了淋巴水肿患者的症状33，同时未增加有乳腺癌病史，且接受过淋巴结清扫术女性手臂的淋巴水肿风险或出现症状风险34,35。有氧运动也被认为是安全的36。
在一些病例中，显微外科技术被尝试用于恢复淋巴管功能，但这些方法应被视为淋巴水肿标准物理干预措施的替代方法。淋巴管-静脉吻合术是最常见的手术。在最近一篇综述所包括的15项小型观察性研究中，13项研究报告吻合术后肢体体积或周长减小37。越来越常用的替代方法包括组织原位移植：带血管淋巴结自体移植到水肿肢体，协助恢复功能9。有关这一手术结局的数据较少，但已报告的病例系列研究提示，接受这种手术的许多患者出现了主观改善；据报告，在淋巴结移植中的供体部位，淋巴水肿不常见38。显微手术现在也被用于预防目的：淋巴显微外科预防疗法（lymphaticmicrosurgicalpreventivehealingapproach）在进行腋窝淋巴结清扫术时实施预防性淋巴管-静脉吻合，以降低随后发生乳腺癌相关性淋巴水肿的可能性39。最近的一项前瞻性研究表明，与标准腋窝淋巴结清扫术相比，采用这一策略的淋巴水肿风险显著较低（在15个月的中位随访期间，发生率分别为3%vs.19%）40。
对于晚期淋巴水肿患者，可能采用缩小体积的干预措施。由于淋巴水肿伴随着皮下脂肪组织的早期、进行性沉积，因此在全身麻醉下，利用专用套管进行手术吸脂，可以去除近%的肢体额外体积41。病例系列研究已经表明，术后体积缩小可持续超过15年41。据报告，与手术前基线相比，软组织感染的发生率降低42。吸脂后，需要持续严格地使用加压服43。
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不确定的领域
虽然假设早期干预可以预防病情发展至明确淋巴水肿44-46，但目前尚无远期结局数据。仍不清楚乳腺癌术后推荐的淋巴水肿风险降低策略（例如避免静脉切开术、静脉穿刺、测量患肢的血压以及减少坐飞机旅行）是否有效。
有人提出，腋窝逆行淋巴显影（axillaryreversemapping；注射锝-99至乳房内，并注射蓝色染料至有风险的手臂内）有助于对乳房来自同侧手臂的腋窝淋巴引流进行术前鉴别，从而降低淋巴水肿发生率。目前缺乏对采用这种方法并且接受前哨淋巴结活检的女性和仅接受前哨淋巴结活检的女性的结局进行直接比较的数据。一篇对现有研究所做的综述报告，采用联合方法后的淋巴水肿发生率范围为0～4%，单独前哨淋巴结活检后的淋巴水肿发生率为0～63%47。需要RCT来评估腋窝逆行淋巴显影对淋巴水肿发生率和癌症结局的影响。
显微外科技术需要进一步研究38,48。关于带血管淋巴结移植，机制性临床前研究提示，手术失败的原因可能是所移植淋巴结的淋巴管血管植入不足。正在进行研究以确定使用增强淋巴管内皮细胞生长和迁移的生物支架是否能促进植入（例如Biobridge支架用作淋巴结移植的辅助工具治疗上肢淋巴水肿的前瞻性评估研究[ProspectiveEvaluationoftheBiobridgeScaffoldasanAdjuncttoLymphNodeTransferforUpperExtremityLymphedema]，在ClinicalTrials.gov注册号为NCT）。
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指南
主要专业指南（来自国际淋巴学会[InternationalSocietyofLymphology]14、美国乳腺外科医师学会[AmericanSocietyofBreastSurgeons]3和美国国家综合癌症网络[NationalComprehensiveCancerNetwork]49）均强调在乳腺癌生存者中监测淋巴水肿、通过锻炼降低风险、基线BMI高的患者采用体重减轻和维持策略以及通过减轻淋巴充血的疗法治疗活动性疾病的重要性。虽然美国国家综合癌症网络未阐明风险降低策略，但美国乳腺外科医师学会3和国际淋巴学会14均建议个体化地使用这些策略。所有三项指南均支持使用缩小体积的吸脂术治疗晚期淋巴水肿，但指出微血管手术的获益存在不确定性。本综述中的建议通常与这些指南一致。
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结论和建议
病例摘要中描述的患者由于BMI较高，并且有腋窝淋巴结清扫术、淋巴结转移和放疗史，因此淋巴水肿发生的风险增加。我会建议监测计划包括在治疗后第1年期间（大部分淋巴水肿病例会在这段时间发生），每季度进行1次生物阻抗评估。还应立即使用加压服，必要时针对症状和生物阻抗的不良变化采用减轻充血的物理疗法。应鼓励患者通过饮食和定期锻炼，达到并维持理想体重。应向患者解释常规风险降低措施（包括预防性加压臂套）获益的不确定性，从而让患者在知情的情况下，就是否将这些策略纳入自己的术后恢复治疗计划做出个性化决定。
译者：时境迁
作者信息StanleyG.Rockson,M.D.FromStanfordUniversitySchoolofMedicine,Stanford,CA.AddressreprintrequeststoDr.RocksonattheFalkCardiovascularResearchCenter,StanfordUniversitySchoolofMedicine,PasteurDr.,Stanford,CA,oratrockson
stanford.edu.参考文献1.DylkeES,SchembriGP,BaileyDL,etal.Diagnosisofupperlimblymphedema:developmentofanevidence-basedapproach.ActaOncol;55:-.
2.RocksonSG.Precipitatingfactorsinlymphedema:mythsandrealities.Cancer;83:12SupplAmerican:-.
3.McLaughlinSA,StaleyAC,ViciniF,etal.Considerationsforcliniciansinthediagnosis,prevention,andtreatmentofbreastcancer-relatedlymphedema:re白癜风的治疗偏方北京治疗白癜风专科医院
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