目前抗癫痫药物（AEDs）对肾功能损伤的研究不多见，而临床上癫痫患者偶尔可见肾功能指标异常、泌尿系统检查异常或是肾脏相关疾病。因此，识别AEDs原发性肾功能损伤与其他系统疾病或药物引起的继发性肾功能损伤，对于指导AEDs用药、对症处理相关原发病等尤为重要。本文主要介绍AEDs相关原发性肾功能损伤，为临床提供识别性参考。
作者：Tsai
一、药物源性肾损伤机制
药物源性肾损伤可分为剂量依赖性、免疫相关非剂量依赖性以及药物沉积损伤肾小管三种机制，AEDs相关肾损伤主要为前两种：
剂量依赖性肾损伤
AEDs剂量依赖性肾损伤主要因药物对肾脏细胞直接毒性损伤或药物引起肾脏内分泌代谢异常引起，包括Fanconi综合征、低钠血症、低钾血症、代谢性酸中毒等。其中血药浓度受多方面调节：
1、血浆蛋白结合率高、结合蛋白相同的药物如VPA、PHT等AEDs、苯二氮?类、水杨酸类、华法林等可竞争性置换，使对应药物游离血药浓度增加；
2、低蛋白血症使游离血药浓度升高；
3、经相同代谢途径如经细胞色素P单氧酶系（cytochromeP，CYP）代谢的药物，可作为肝药酶诱导剂或抑制剂，加速或减慢其他药物的代谢，使其半衰期及血药浓度改变；
4、肾脏对药物排泄、重吸收改变；
5、患者年龄、性别、共患疾病等影响代谢与排泄作用。
免疫相关非剂量依赖性肾损伤
指抗癫痫药物高敏感综合征（antiepileptichypersensitivitysyndrome，AHS），含苯环的芳香族AEDs（PB、PHT、CBZ、LTG等）可通过CYP代谢为芳香族氧化物，这些化合物对细胞蛋白都具有潜在毒性，正常情况下该类代谢产物可经微粒体环氧化物羟化酶或谷胱甘肽转移酶进一步代谢分解为无毒性物质，当遗传缺陷导致相关酶缺失时，毒性代谢产物堆积引起，表现为发热、皮疹、Stevens-Johnson综合征、间质性肾炎等。
最新研究发现我国南方人群中约有26%携带HLA-A*24：02遗传风险基因，易导致AHS引起的剥脱性皮炎。
各种机制引起的肾损伤终末期或肾功能衰竭患者服药后可引起肾衰，可继发肾性骨病、贫血、尿毒症样表现等。
二、各类AEDs相关肾功能损伤
1、丙戊酸（valproicacid，VPA）
VPA血浆蛋白结合率大于90%，经CYP代谢，为肝药酶抑制剂，与其他药物联用时，使PB、CBZ等酶诱导剂血药浓度升高，而自身浓度降低；使PHT浓度升高或降低，而自身浓度降低；与LTG联用时，VPA可抑制其代谢、延长半衰期、减少浓度波动，使LGT小剂量达到较高血药浓度，因此需要减少LTG用量并积极监测血药浓度避免不良反应的发生。VPA代谢产物仍具有活性，肾脏排泄率3%，血药浓度改变对肾功能影响小。
VPA相关肾功能损伤报道不多，主要为肾小管间质性肾炎、Fanconi综合征、低钠血症等。最新研究发现，VPA可使肾脏线粒体功能失调，产生活性氧自由基等物质，引起氧化应激作用，破坏肾小管细胞结构，造成组织炎症、硬化、萎缩等，使肾小管重吸收功能障碍，导致低钾血症、低磷血症、低钙血症、蛋白尿等Fanconi综合征表现，可继发肾性骨病。
临床上常用的VPA制剂多为丙戊酸钠，长期服用可引起体内血钠浓度升高，继发抗利尿激素分泌失调综合征（SIADH），水分在体内潴留，引起相对性低钠血症。
2、苯妥英钠（phenytoin，PHT）
PHT与血浆蛋白结合率大于90%，游离药物具有生物活性，经CYP代谢，为肝药酶诱导剂，同时也有自身诱导作用，经肾脏排泄率5%。PHT有效血药浓度为10～20mg/L，中毒剂量为30mg/L，治疗窗小，血药浓度呈剂量依赖性，小剂量时代谢呈线性消除动力学，大剂量、血药浓度高时呈非线性消除动力学，引起半衰期延长，药物容易蓄积中毒；肾功能损伤时药物清除率降低，引起体内血药浓度升高。
PHT相关肾功能损伤主要为AHS相关间质性肾炎，其他偶见报道肾结石、肾性尿崩症等（具体机制尚不明确）。
3、苯巴比妥（phenobarbital，PB）
PB是年第一个用于抗癫痫治疗的有机化合物，常被用于控制癫痫持续状态、局灶性及全面性发作，并具有良好的镇静催眠效果。血浆蛋白结合率约为50%，经CYP代谢，为诱导剂，代谢产物约25%经肾脏排泄。PB也可致AHS相关间质性肾炎，对于慢性肾衰长期服用PB的患者可因超敏反应引起肥大细胞活化、分泌细胞毒素等进一步导致贫血、骨代谢疾病等。
4、卡马西平（carbamazepine，CBZ）
CBZ血浆蛋白结合率约为70%，经CYP代谢后生成的环氧化物仍具有活性，药物间相互作用与PB、PHT相似，经肾脏排泄率1%。
CBZ可诱发AHS，引起间质水肿、淋巴细胞和巨噬细胞浸润、炎症介质释放，引起上皮细胞和基膜免疫损伤，导致间质性肾炎、肉芽肿性间质性肾炎、急性肾衰等表现。其他肾毒性表现为低钠血症，被认为与抗利尿激素异常分泌综合征有关；另有研究指出，CBZ可以激活V2加压素受体蛋白G复合物，增加水通道蛋白2的表达，促进水分重吸收引起体液潴留，导致相对低钠状态。
5、拉莫三嗪（lamotrigine，LTG）
LTG血浆蛋白结合率约55%，透析可除去20%的药物，可用于LTG中毒解救，几乎全部在肝脏代谢，无酶诱导作用，与PB、PTH、CBZ联用时其浓度相应降低或升高，因此与上述药物联用时需要监测血药浓度，避免发生皮疹、血管神经性水肿等不良反应。约10%的药物从肾脏排泄。
LTG相关肾功能损伤相对少见，偶见报道AHS相关肉芽肿性间质性肾炎、急性间质性肾炎。
6、左乙拉西坦（levetiracetam，LEV）
LEV血浆蛋白结合率低，约1/3药物经水解酶代谢，而不通过肝药酶途径，与其他AEDs相互作用不明显，代谢产物无生理活性，药物原型与代谢产物均经肾脏排泄，排泄率约为66%。
LEV不含苯环结构，肾功能损伤相关报道较少，主要为间质性肾炎、肉芽肿性间质性肾炎、急性肾小管坏死及急性肾衰，机制尚不明确；其他不良反应如低钾血症、低镁血症等，被认为可能与钾离子跨细胞转运有关。
7、托吡酯（topiramate，TPM）
TPM血浆蛋白结合率低，呈线性消除动力学机制，经肝脏代谢，代谢途径取决于联用药物的肝药酶作用，代谢产物无活性。当TPM作为单药使用时，多以原型经肾脏清除，GFR下降时常需减量50%；当TPM与PTH、PB、CBZ联用时，在肝药酶诱导下TPM有效血药浓度降低，依赖肾脏清除的有效成分比例减少。
TPM可抑制碳酸酐酶，减少氢离子排泄，进而引起电解质代谢异常，引起肾小管（代谢）性酸中毒、低钾血症、高尿酸血症；少数病人可发生间质性肾炎、肾结石等，可能与尿液中抑制钙盐、磷酸盐沉积的枸橼酸分泌异常、尿液酸碱变化有关。
8、奥卡西平（oxcarbazepine，OXC）
OXC是CBZ的10-酮类衍化物，其适应症、药物动力学、耐受性等与CBZ有所不同。血浆蛋白结合率约为40%，并迅速经肝脏降解为活性代谢产物，约50%经肾脏排出，与CBZ相比，OXC对肾脏清除率依赖性高。
OXC相关肾功能损伤报道与CBZ相似，主要引起低钠血症，但症状更为轻微，间质性肾炎报导少见。
9、加巴喷丁（gabapentin，GBP）与普瑞巴林（gregabalin，PGB）
GBP口服后经小肠吸收，生物利用度与剂量成反比，血浆蛋白结合率低，体内代谢程度低，多以原型形式完全经肾小球滤过，约80%经肾脏排泄。GBP相关肾功能损伤包括剂量相关性尿毒症类似表现、周围型水肿（机制不明）等。
PGB是GABA的三位异丁基取代物，其作用机制、药物动力学、肾毒性与GBP相似。
AEDs相关药物动力学及肾功能损伤表现归纳见下表，供参考。
三、总结
AEDs相关肾功能损伤主要和剂量、免疫相关，本文简述了AEDs相关肾功能损伤的主要机制与临床表现。当癫痫患者合并服用其他药物时需要鉴别其他药物引起的肾功能损伤可能、排除因药物见相互作用引起的肾功能损伤。
此外，肾功能不全患者AEDs选药也需谨慎，详情可参考此前的推文：《三步教你癫痫伴肾功能不全患者的选药》。
如有不当之处，望不吝赐教。
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