原发中枢神经系统淋巴瘤是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤亚型，局限于脑、脑膜或眼部，与其他结外弥漫性大B细胞淋巴瘤相比，预后相对较差。而基于甲氨喋呤的诱导化疗，巩固化疗或高剂量治疗和自体干细胞移植可以改善生存，同时降低神经系统相关毒性。B细胞受体信号的异常激活和NF-κB的激活是其常见的遗传改变，为该淋巴瘤亚型的靶向治疗提供了机会。
韩强主任医师，肿瘤学硕士医院肿瘤内科首席医师河北省“三三三”人才工程人选。河北省抗癌协会肿瘤内科专委会委员。医院学会分子肿瘤与免疫治疗专业委员会委员。
焦婷在读博士医院肿瘤内科主治医师主攻淋巴肿瘤诊断及治疗
流行病学
原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种限于大脑、脑膜、眼或脊髓的结外非霍奇金淋巴瘤（NHL）。PCNSL约占所有原发中枢神经系统肿瘤的2％，中位年龄为65岁。自年以来，PCNSL的总体发病率有所增加，尤其是老年人。
病理
大约90％的PCNSL是弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），其余由T细胞淋巴瘤、特征不良的低度恶性淋巴瘤或Burkitt淋巴瘤组成。超过90％的原发中枢神经系统DLBCL病例为活化的B细胞样（ABC）亚型。现在可以更好地理解PCNSL的分子发病机制。具有下游靶标NF-κB的B细胞受体（BCR）信号传导轴受到频繁突变的影响，主要在MYD88，CD79B和较少见的CARD11和TNFAIP3群组中。MYD88和CD79B突变在ABCPCNSL中富集，并且在CNS之外的ABC-DLBCL中更常见。因此，PCNSL更接近其他免疫豁免部位如睾丸中发现的淋巴瘤，其中超过70％的样本报告了MYD88和MYD88+CD79B突变。
诊断和预后因素
神经认知症状是最常见的PCNSL临床特征。国际PCNSL协作组（IPCG）制定了确定疾病程度的指南。增强脑磁共振成像（MRI）扫描是检测PCNSL最敏感的放射学工具（图1）。大多数PCNSL患者存在单发肿块。PCNSL的诊断通过立体定向脑活检，脑脊液（CSF）分析或眼球受累患者的玻璃体抽吸分析建立典型的PCNS诊断模型。鉴于后两种方法可能延误诊断和治疗，建议在几乎所有手术可及的病例中立即进行立体定向活检。继发性CSF和眼部受累分别发生在PCNSL患者的约15-20％和5-20％中。呈现眼部受累的症状包括眼痛，视力模糊和漂浮物。在PCNSL中，诸如体重减轻，发热和盗汗等B症状很少发生。需要进行彻底的诊断评估以确定淋巴瘤的程度并确认对CNS的定位。如果没有禁忌，应进行腰椎穿刺，并应通过流式细胞术，细胞学和免疫球蛋白重链基因重排评估脑脊液。因为必须排除神经外疾病以确定原发中枢神经系统淋巴瘤的诊断，所以应对胸部，腹部和骨盆进行计算机断层扫描（CT）/正电子发射断层扫描（PET）扫描，并进行骨髓活检和抽吸，排除隐匿性全身性疾病。应该排除视神经，视网膜或玻璃体液的参与，并由眼科医生进行全面的眼球评估，包括光照检查。血液检查应包括血清乳酸脱氢酶和人类免疫缺陷病毒（HIV）。
已经为PCNSL专门开发了预后评分系统
在名PCNSL患者的回顾性研究中，国际结外淋巴瘤研究组（IELSG）确定年龄大于60岁，东部肿瘤协作组（ECOG）状态大于1，血清乳酸脱氢酶（LDH）水平升高，CSF蛋白浓度升高，脑深部受累，是预后不良的独立预测因子。在具有0和1个高危因素，2和3个高危因素以及4和5个高危因素的患者中，2年生存率分别为80％，48％和15％。在另一项预后模型中，根据年龄和表现状况将PCNSL患者分为三组：（1）小于50岁；（2）大于或等于50岁，Karnofsky绩效得分（KPS）≥70；（3）大于或等于50岁，KPS70。基于这三个分区，观察到总体和无失败生存率的显著差异。
治疗
确定对PCNSL治疗的反应需要评估疾病涉及的所有部位。IPCG已建立了适用于许多前瞻性临床试验的反应标准（表1）。
皮质类固醇可减轻肿瘤相关水肿，并可能导致肿瘤部分缓解。对皮质类固醇的初始反应与PCNSL的良好预后相关。但是，在对皮质类固醇的初始反应后，几乎所有患者都迅速复发。如果可能的话，应该在活组织检查之前避免皮质类固醇，因为存在破坏细胞形态的风险，这可能导致病理标本失去诊断价值。
鉴于该肿瘤的多灶性和潜在的长期病程，手术切除不是PCNSL标准治疗方法。神经外科手术在PCNSL中的作用是通过立体定向活检建立诊断。
PCNSL的标准化诱导和强化治疗尚未确定。从历史上看，PCNSL仅用全脑辐射（WBRT）治疗，剂量范围为36至45Gy，这导致高比例的放射反应但早期复发。在一项多中心2期试验中，41例患者接受WBRT治疗至40Gy加20Gy肿瘤加强治疗，中位总生存期（OS）仅为12个月。由于缺乏对辐射的持久反应和导致相关的神经毒性风险，对于大多数PCNSL患者，单独使用WBRT不再是推荐的初始治疗方法。
PCNSL的有效治疗方法是静脉注射高剂量甲氨蝶呤（HD-MTX），剂量可变（1-8g/m2），通常与其他化疗药物和/或WBRT联合使用。然而，对于HD-MTX的最佳剂量或放射联合甲氨蝶呤在PCNSL治疗中的作用还没有达成共识。甲氨蝶呤的剂量大于或等于3g/m2可以达到脑实质和脑脊液中的治疗浓度，并且当与WBRT组合时，它们导致更持久的治疗反应。在2期试验中，79例PCNSL患者随机分为：(1)HD-MTX(3.5g/m2，第1天)和(2)HD-MTX(3.5g/m2，第1天)+阿糖胞苷(2g/m2，第2和第3天)。每个化疗周期为21天。所有患者诱导化疗后均行强化WBRT治疗。HD-MTX+阿糖胞苷组的完全缓解比例较高，3年的OS较高。随后的随机试验与诱导化疗的三个不同组进行比较：HD-MTX+阿糖胞苷与HD-MTX，阿糖胞苷，塞替派与HD-MTX，阿糖胞苷，塞替派，利妥昔单抗，所有组均接受强化治疗。四种药物MATRIX诱导与最佳总有效率相关。现在人们普遍认为，包括WBRT在内的联合治疗，神经毒性发生率很高，特别是在老年患者中。后一种观察促使使用较低剂量的WBRT进行研究。在一项多中心2期研究中，联合小剂量WBRT（23.4Gy）和阿糖胞苷对于诱导化疗（包括HD-MTX）完全应答的患者，神经认知功能没有明显下降。有必要对这些患者进行更长时间的神经心理随访，以明确评估该方案的安全性，因为许多研究表明WBRT对PCNSL人群的迟发性神经毒性效应，以及单用化疗方案降低神经毒性的风险。考虑到临床神经毒性的风险，其他研究已经评估了WBRT是否可以从PCNSL的初始治疗中消除。在一项多中心3期的临床试验中，患者被随机分成两组，分别接受基于HD-MTX的含或者不含WBRT的化疗。入选患者例，其中人按协议接受了治疗。意向治疗分析显示，联合治疗组(化疗+WBRT)治疗的患者延长了PFS，但没有改善OS，说明从治疗方案中消除WBRT并没有损害OS。这导致对新诊断的PCNSL患者WBRT和单独化疗方法的延迟。这些方法是建立在HD-MTX的基础上的。HD-MTX的可变剂量和时刻表已被使用，但一般情况下，建议首次给药剂量大于或等于3g/m2，然后持续输注3小时以上，每10～21天给药一次。多项2期研究报告了基于HD-MTX的化疗方案的安全性、有效性和相对的认知保留效果。此外，长时间持续的HD-MTX诱导化疗(大于6个周期)导致更高的完全缓解比例。
PCNSL的几种第一代化疗方案中包括鞘内化疗。然而，在包括鞘内化疗的非随机研究中，与不包括鞘内注射化疗方案相比，结果没有改善。
PCNSL的联合治疗方案包含利妥昔单抗。当利妥昔单抗以～mg/m2的剂量静脉使用时，脑脊液的血清药物水平实现了从0.1％～4.4％的提升。尽管脑脊液渗透率有限，但在用利妥昔单抗单药治疗的复发性PCNSL患者中观察到X线反应。需要注意的是，第3期Hovon/AllgNHL24研究中，将利妥昔单抗加入以甲氨蝶呤为基础的化疗方案(HD-MTX、卡莫司汀、替尼泊苷、泼尼松)，包括例新诊断的PCNSL，均未显示出对应答率、无事件生存率和PFS有显著改善。利妥昔单抗在新诊断的PCNSL中的未来作用尚不确定。
鉴于在许多PCNSL研究中观察到的有限的持久反应，高剂量化疗(HDT)引起了人们越来越多的兴趣，其次是自体干细胞移植(ASCT)作为PCNSL的一线强化治疗。包括塞替派在内的调整方案已经显示出令人鼓舞的结果。与强化WBRT或者非清髓化疗相比，开展了许多随机试验来探讨这种方法的可行性，安全性和有效性。IELSG32试验证明，4个疗程的MATRix或其他方案后给予WBRT36Gy和HDT/ASCT，均安全有效，而WBRT与某些认知功能显著下降有关。
对PCNSL病理生理学的深入了解已将BCR途径确定为PCNSL发病机制中的关键机制。靶向BCR通路组分的新型药物的应用，即Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，伊布替尼和免疫调节药物(IMiDs)，如来那度胺和泊马度胺，到目前为止仅限于复发性和难治性PCNSL患者，且有较好的疗效。越来越多的临床试验探索小分子化合物和新药在复发/难治性PCNSL中的疗效，包括免疫检查点抑制剂，IMiDs，BTK和PI3K/AKT/mTOR抑制剂。
图1：原发中枢神经系统淋巴瘤患者的磁共振图像。T1‐加权后对比序列(左)显示肿瘤在左侧尾状核区域均质强化。T2/FLAIR序列(右)显示肿瘤周围有高信号，反映血管源性脑水肿。
表1：国际PCNSL合作小组关于评估PCNSL疗效的共识指南。
缩写:CSF，脑脊液；NA,不适用；PCNSL，原发性中枢神经系统淋巴瘤;RPE视网膜色素上皮。
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