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今天讲第二节第一部分中的巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞和髓源性抑制细胞。II.I癌症的先天免疫系统先天性免疫系统包括巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞、MDSCs，尽管存在一些争议，但也包括天然淋巴细胞(ILCs)。在癌症的背景下，先天免疫系统迅速被招募到新生肿瘤中，在那里它通过模式识别受体(PPR)识别损伤相关的分子模式(DAMPS)，进而启动和塑造适应性免疫系统的行动。因此，先天免疫系统的激活以及先天免疫细胞和适应性免疫细胞之间的协调对于启动有效的抗癌、组织损伤和感染的免疫反应至关重要。然而，天然免疫系统也可以促进肿瘤的发生，因为它具有诱导炎症反应的能力。在这里，我们将总结天然免疫细胞的主要类型及其在肿瘤进展和抗肿瘤免疫中的作用。II.I.I癌症中的巨噬细胞巨噬细胞是可塑性较强的细胞，表型广泛，以响应它们受到的环境刺激。M1或经典激活的巨噬细胞和M2或另一种激活的巨噬细胞代表着两个极端，这些巨噬细胞分别由LPS和INF-γ或IL-4刺激产生(图1，图片图注见前文或本文底部免疫、低氧和代谢-癌症的机制：免疫治疗的意义（一）)。虽然长寿命组织驻留巨噬细胞起源于胚胎前体，但大多数肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)是从循环单核细胞分化而来的。STAT1和STAT6分别是M1和M2巨噬细胞极化所必需的。GM-CSF、IFN-γ、TNF-α、TGF-β和TLR激动剂通常诱导巨噬细胞分化或极化为M1样巨噬细胞。M1样巨噬细胞可以产生炎性细胞因子(例如IL-1，IL-6，IL-12和TNF-γ)和效应分子(例如iNOS/NOS2)，并有效地将抗原呈递给T细胞(图1)。因此，M1样巨噬细胞可以促进抗肿瘤TH1和TH17免疫反应。此外，IFN-γ可触发杀瘤活性，进一步诱导TAM分泌CXCL9和CXCL10，从而支持细胞毒性T细胞的募集，阻止肿瘤的进展。另一方面，IL-4、IL-13、IL-10和M-CSF典型地诱导巨噬细胞分化或极化为M2样巨噬细胞。M2样巨噬细胞表达更高水平的抗炎细胞因子(例如IL-10，IL-6，TGF-β)，清除受体(CD，CD)，促血管生成分子(VEGF-A)和蛋白酶(MMP9)，使它们能够促进TH2免疫反应(图1)。在炎症环境中，M2巨噬细胞起着维持内稳态和促进组织修复的作用；而在肿瘤环境中，它们有利于免疫逃逸，肿瘤生长和转移。
在肿瘤中，癌细胞产生各种细胞因子和趋化因子，如集落刺激因子1(CSF1)，VEGF-A，CCL2和CXCL12，以招募巨噬细胞。TME中招募的巨噬细胞倾向于极化成M2样表型或混合M1/M2表型，支持血管生成，肿瘤进程和转移。TAM和血管周围TIE2+单核细胞和巨噬细胞亚群的促血管生成功能部分通过释放VEGF-A和包括基质金属蛋白酶和组织蛋白酶在内的几种蛋白酶来实现，这些蛋白酶降解细胞外基质并增加VEGF-A的生物利用度。TAMs可通过表达抑制性配体(例如PD-L1和PD-L2)、ARG1或NOS2活性和CCL22介导的Tregs募集来抑制CD8+T细胞浸润和细胞毒性。重要的是，低氧微调了巨噬细胞的M2表型，并且在低氧中巨噬细胞的积累促进了它们的促血管生成和T细胞抑制能力。
肿瘤中高密度的TAM通常被认为与人类癌症患者的临床生存率差有关。然而，在某些情况下，例如在结直肠癌中，高TAM密度与良好的预后相关。如上所述，这种明显的差异表明，不同肿瘤微环境内巨噬细胞的亚区化可能是促进或抗肿瘤功能的原因。在这方面，重新培养TAM以获得M1样表型被认为是一种有吸引力的策略，以缓解TME的免疫抑制特征，并使临床前模型中的肿瘤消退。
II.I.II癌症中的树突状细胞肿瘤浸润性树突状细胞(TIDCs)从濒临死亡的癌细胞中捕获并处理肿瘤相关抗原。成熟的TIDC然后迁移到引流淋巴结，在那里它们启动并激活T细胞。在TME中有两个主要的DC亚群，浆细胞样DC(pDCs)和常规DC(cDCs)，它们来源于共同的DC祖细胞(CDP)，但在形态和功能上不同(图1)。pDCs最初被描述通过产生I型干扰素对病毒感染作出反应。在肿瘤背景下，pDC通过Sema4A和IDO产生等来支持Tregs功能，因此被认为具有免疫抑制作用并促进肿瘤的进展和转移，尽管它们的研究比cDCs少。FLT3L和GM-CSF参与cDC1和cDC2的分化。cDCs可以基于其功能和表面标记表达模式进一步分为cDC1和cDC2。cDC1在淋巴器官中表达XCR1和CD8a，或者在外周组织中表达CD，并且需要转录因子IRF8、BATF3和ID2。另一方面，cDC2表达CDI1b和SIRPa，并且需要转录因子IRF4，ZEB2和Notch2(图1)。cDC1是诱导MHCI介导的抗肿瘤CD8T细胞反应和分泌IL-12以支持T细胞效应功能所必需的，而cDC2似乎参与了MHC-Il介导的CD4T细胞的激活，尽管它们在肿瘤发展中的作用还很少研究。此外，cDC1通过产生CXCL9和CXCL10()来吸引CD8+T细胞。最近的研究表明，癌细胞产生CCL4是抗肿瘤cDC1和CD8+T细胞浸润所必需的。另外，前列腺素E2的产生可以通过损害自然杀伤(NK)细胞介导的CCL5产生而削弱cDC1s在肿瘤中的募集。这些发现揭示了cDC1在肿瘤生长控制中的关键作用。
在免疫治疗的背景下，需要cDC1s促进PD-1阻断和有效的过继T细胞转移治疗的抗肿瘤效应。此外，cDC1或cDC2疫苗接种小鼠肿瘤模型的效率取决于它们的免疫环境。cDC1疫苗增强了CD8+T细胞的抗肿瘤性能，而cDC2疫苗增强了TH17的分化，并使TAM偏向于抗肿瘤M1样表型。值得注意的是，cDC1的基因特征与人类癌症患者中不同肿瘤类型的生存呈正相关，包括乳腺癌、头颈部鳞状细胞癌和肺腺癌。需要更多的研究来描述cDC2在肿瘤发展中的实际作用。
II.I.III癌症中的中性粒细胞和髓源性抑制细胞(MDSCs)中性粒细胞是髓系细胞的一个亚群，由于其分叶核和细胞质颗粒，所以常被称为多形核粒细胞（polymorphonucleargranulocytes）。STAT3是调控中性粒细胞形成的主要转录因子(图1)。肿瘤衍生因子刺激粒细胞增殖以及中性粒细胞从骨髓释放。尽管中性粒细胞成熟通常在骨髓内完成，但肿瘤可以施加巨大压力使未分化的未成熟祖细胞过早释放。MDSCs包括一组异质的Gr1+未成熟髓系细胞，这些细胞表现出免疫抑制功能，并且仅在慢性感染、自身免疫和癌症等病理条件下发现(图1)。MDSCs根据其形态被细分为两种不同的亚型：单核MDSC(M-MDSC)，类似于单核细胞，可能产生TAMs；多形核MDSC(PMN-MDSC)，类似于中性粒细胞。重要的是，术语“髓系来源抑制细胞（myeloid-derivedsuppressivecell）”仍然存在很大争议，因为它表明这些细胞只能是免疫抑制，与髓系细胞的动态性质相冲突；也由于技术上明确区分MDSC亚群与中性粒细胞、单核细胞和TAM是困难的。例如，用于定义MDSCs的抗Gr1抗体识别Ly-6G和Ly-6C抗原，这两种抗原也存在于成熟的中性粒细胞(Ly-6GhighLy-6Cmed)和单核细胞(Ly-6G-Ly-6cmed/high)上；一些MDSCs表达F4/80，如TAMs或CSF1R、单核细胞。此外，MDSCs共享其它表面分子、细胞内蛋白和策略以促进与中性粒细胞、单核细胞和TAM的免疫抑制。在这篇综述中将使用与引用的原始工作相同的命名法。图1免疫细胞本质上是动态的，因此在它们遇到的环境中可能采用抗肿瘤或促肿瘤表型。在这里，我们提供了主要的肿瘤浸润免疫细胞系的分类(以行为单位)，基于它们最常见的抗肿瘤或促肿瘤作用(分别为绿色左列和红色右列)。当它们的角色仍然不清楚时，它们被分组在中间列(橙色)。在每个细胞内，主要转录因子用白色表示，每种细胞类型/表型的上游细胞因子用蓝色箭头表示，下游细胞因子用蓝色箭头表示(对于TH17，括号表示仅在某些情况下)。用于识别每个细胞最常用的标记在下面表示，分别具有鼠和人标记的鼠源或人源。共享标记由两个图标指示。在某些情况下，特定抗体克隆在括号中指定。
缩写：M1或M2巨噬细胞(M1或M2)；常规树突状细胞1或2(cDC1或cDC2)；浆细胞样树突状细胞(pDC)；N1或N2中性粒细胞(N1或N2)；髓系衍生抑制细胞(MDSCs)；NK细胞(NK)；固有淋巴细胞类型1，2和3型(ILC1/2/3)；CD4?T辅助细胞类型1，2和17型(TH1/2/17)；CD8?细胞(CD8T)；和CD4?调节性T细胞(Treg)。
参考文献：Riera-DomingoCarla,AudigéAnnette,GranjaSaraetal.Immunity,HypoxiaandMetabolism-theménageàtroisofcancer:implicationsforimmunotherapy.[J].Physiol.Rev.,.转载请注明：http://www.lcdspec.net/lbszzlsb/4257.html
