为分享淋巴瘤治疗指南更新及前沿进展，提高淋巴瘤规范化诊治水平，“大咖淋距离”淋巴瘤微课堂正式启动。第五期微课堂邀医院宋玉琴教授、医院邓丽娟教授、医院李启英教授、浙江大学医院张瑾教授，共同探讨中枢DLBCL诊疗进展。
中枢DLBCL诊疗进展
邓丽娟教授
“淋”听邓教授说原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）原发中枢神经系统淋巴瘤是指原发于CNS（脑、脊髓、脑膜、颅神经、眼）的淋巴瘤，具有独特的临床和生物学特征，由于其发病率较低且活检肿瘤组织少，针对PCNSL的临床及基础研究均较为困难。PCNSL在所有结外淋巴瘤中预后最差，但近年来其诊断和治疗均有较大进步。
近50年来，PCNSL的治疗经历了手术切除、全脑放疗、HD-MTX后WBRT巩固以及含HD-MTX的联合化疗诱导后ASCT或WBRT巩固治疗等历程。诱导治疗方面，目前认为最有效的诱导治疗单药为HD-MTX，3.5g/m23h快速输注是平衡疗效和副作用的最佳选择。联合治疗方案以R-M为基础联合其他静脉化疗药物或口服药物，如联合静脉化疗的MA方案、MATRix方案及联合口服药物的R-MT方案和R-MVP方案，医院采用的R-MT方案ORR可达72%~86%。巩固治疗方面，全脑放疗是最早采用的巩固治疗手段，对生存有一定改善，但同时神经毒性发生率更高。目前在减低剂量的全脑放疗方面进行了一定探索，NCCN指南推荐达到CR的患者采用WBRT23.4Gy/1.8f，无局部增量；而未达CR者采用WBRT30-36Gy，局部增量，DT45Gy，或仅对残留病灶局部放疗。近20年来，各国研究者在年轻患者中探索了ASCT巩固治疗的方案，以期获得疗效的同时减低神经毒性的发生。近期的IELSG32及PRECIS2期研究均表明，ASCT与WBRT作为巩固治疗疗效相当，但毒副反应不同。ASCT以近期血液学毒性为主，而全脑放疗以神经毒性为主。在临床上应根据患者的年龄、一般状态、基础疾病等情况选择。针对老年PCNSL患者，年的一项Meta研究表明这类患者总体预后较差，MTX化疗可改善生存，但MTX联合口服药物与联合静脉化疗生存无差别，WBRT可以改善生存，但神经毒性发生率高。维持治疗方面，许多学者认为维持治疗理论上可延缓PCNSL复发，多种口服化疗药物、抗体类药物及可以通过血脑屏障的小分子靶向药物被用于PCNSL患者维持治疗的尝试，时长从6个月到2年不等，少数维持至疾病进展。目前维持治疗是值得探索的新治疗手段，但还需进一步前瞻性试验证明其有效性。挽救治疗方面，由于10~15%的PCNSL原发耐药，50%患者在初始治疗有效后会出现疾病复发，因此需参考前期治疗方案、复发时间、患者年龄、ECOG等制定挽救治疗方案，包括放疗、再次化疗、ASCT、新药及临床试验等。
继发中枢神经系统淋巴瘤（SCNSL）继发中枢神经系统淋巴瘤是指系统性淋巴瘤患者发生了CNS侵犯，可发生于淋巴瘤诊断时或疾病复发进展时。SCNSL一旦发生，预后极差，因此重在预防。SCNSL发生率主要与病理类型的侵袭程度相关，DLBCL中SCNSL发生率约为5%，利妥昔单抗的应用仅轻度减低了DLBCL患者CNS侵犯的发生。从DLBCL诊断到CNS侵犯诊断中位时间为7.2~10.9个月，多数在9个月左右，20%发生在一线治疗中，80%发生在一线治疗结束后，往往是疾病首次复发时。52~68%患者仅存在CNS复发，随后系统性侵犯比例也低，CNS侵犯以脑实质受累为主。为早期诊断SNCSL高危患者，进行相应中枢预防，年德国研究者提出CNS-IPI模型，纳入了IPI相关的5个指标及肾和/或肾上腺受累，经多项真实世界研究验证，该模型可重复性和可操作性均良好，但敏感性和特异性不够令人满意。DHL/THL等分子生物学指标也提示SNCSL风险较高，而DEL和CDS+DLBCL则不确定。目前NCCN指南提出的DLBCL中枢预防指征包括CNS-IPI4~6分高危组，或肾/肾上腺受累，其他指征包括睾丸淋巴瘤，原发皮肤DLBCL、腿型，IE期乳腺DLBCL，伴MYC、BCL2和/或BCL6染色体易位的HGBL，HIV淋巴瘤等。关于SCNSL最佳CNS预防方式尚不明确，目前推荐CNS预防包括4~8次ITMTX和/或Ara-C，或MTX3.5g/m2静脉输注。DLBCLSCNSL患者整体预后极差，仅一部分不伴CNS外复发，仅脑实质受累的患者可能达到疾病缓解并长期生存。DLBCLSCNSL治疗主要参考PCNSL治疗，如同时伴发CNS外系统复发，还需兼顾CNS外疾病的治疗。
中枢DLBCL的新药治疗根据对原发中枢淋巴瘤以及原发睾丸淋巴瘤的分子遗传学研究及原发中枢淋巴瘤的全外显子测序，发现中枢DLBCL患者可能存在BCR和TLR通路异常活化，以及免疫逃逸、免疫微环境抑制，因此针对PCNSL治疗的新药包括BTKi、PI3K/mTOR抑制剂、肿瘤微环境免疫调节剂及免疫节点阻断剂等。
BTKi伊布替尼单药或联合治疗PCNSL的临床试验总体ORR可达50%以上，最高可达90%，CR率在20~80%，是非常有效的治疗手段。一项Ib期临床试验探索了BTKi联合化疗治疗PCNSL，有86%的患者达到了CR。TEDDi-R方案治疗R/RSCNSL可获得与PCNSL相似的CR率。伊布替尼联合R-MTX治疗CNSLORR可达80%，伊布替尼联合HD-MTX治疗初治PCNSL的CR64%，ORR82%，提示伊布替尼联合HD-MTX安全性可接受，且在新诊断的新发PCNSL患者中显示出抗肿瘤活性。另一种新药BTKi百悦泽也可以透过血脑屏障，具有潜在的治疗前景。
总结PCNSL是一种特殊的结外淋巴瘤，发病率低，具有特征性遗传学异常。老年患者比例高，ECOG差，复发率高，预后差。PCNSL一线治疗为R-MTX为基础的诱导化疗+巩固治疗，同时维持治疗值得探索，多种新药已显示出疗效。SCNSL总体发生率较低，但在CNS高危患者中发生率增高，重在预防。一旦发生，预后极差，可参照PCNSL中有效的药物进行治疗。
讨论环节（李启英教授医院）
本中心收治PCNSL较少，对于PCNSL患者我们通常采用大剂量甲氨蝶呤联合鞘注，并进行放疗，很少进行ASCT。此外，我们在立体定向活检方面还需提高。目前本中心SCNSL患者较多，有一例原发乳腺继发中枢神经系统淋巴瘤的患者采用了泽布替尼联合来那度胺及颈部放疗的治疗，生活质量较以前有很大提高，因此我们认为患者也可以从两个靶向药物联用中获益。
70~80%的IPI低危的淋巴瘤患者都可以通过R-CHOP方案获得长期生存，但对于IPI高危及特殊类型淋巴瘤患者R-CHOP效果不佳。在双表达患者中，本中心进行了RC-CHOP的尝试；对小于60岁、有不良预后因素的患者，我们推荐进入R2或联合BTKi的临床试验中，并根据患者的分型针对性制定治疗方案。（张瑾教授浙江大学医院）
结外特别是中枢神经系统淋巴瘤患者MCD比率很高，MYD88或CD79b阳性率也很高。有些PCNSL患者起病时病情较重，会出现昏迷或癫痫，目前MTX3.5g/m2+CD20单抗初始治疗疗效确实很好，但PCNSL患者是否直接选择这么强的治疗，以及是否MYD88或CD79b阳性才采用这样的治疗方案值得探讨。
DLBCL具有较高的异质性，50~60%的患者可通过R-CHOP方案获得很好的疗效，但还存在一些原发耐药或短期复发的患者，我们应通过多种途径识别这类患者。目前新药治疗的方向包括CD20单抗、BTKi、BCL-2抑制剂、PI3K抑制剂等靶向治疗、PD-1免疫调节剂及CAR-T细胞治疗等，对于不良预后的患者，在R-CHOP基础上增加新药，或采用新药组合进行维持都是可以探讨的方向。
（邓丽娟教授医院）
针对李教授的患者我们认为目前的治疗有效，因为来那度胺和泽布替尼都可以透过中枢。该患者可能是MCD亚型，因此BTKi治疗很有效。由于该患者耐受性有限，更强治疗有效率也不足，未来可以继续伊布替尼联合来那度胺口服或选择一个药物维持治疗。经过探索，本中心对PCNSL患者采用R-MT方案，能够达到很高的有效率和CR率。我们认为中国患者对特别强的联合化疗耐受性不足，大部分患者对较弱的方案就会有效。目前我们还没有对PCNSL患者全部进行二代测序，使用BTKi有效率与文献报道类似，但疗效维持时间不长。对于SCNSL患者我们也在尝试使用BTKi，这类患者有必要进行二代测序。
（宋玉琴教授医院）
有些患者可能出现单药耐药的情况，对于耐受性好、经济条件好的患者，两种药物组合治疗中枢神经系统淋巴瘤也是很好的选择。本中心在PCNSL一线治疗方案偏弱，因为我们希望通过诱导化疗+自体移植两段治疗达到治愈的目的。对70岁以下患者，我们会采用较弱的诱导方案，因为较强的诱导方案在达到较高有效率和CR率同时患者耐受性不佳，很难通过强的常规诱导治疗方案治愈。在4~6周期诱导治疗后，对化疗敏感的患者可进行ASCT，这类患者有60%的把握可以治愈。对于70岁以上没有移植机会的患者，在达到缓解后可进行BTKi单药或联合来那度胺的维持治疗。
目前对于年轻高危或老年高危的患者，R-CHOP方案不是标准治疗，然而针对这类患者的ROBUST研究、PHOENIX研究整体都获得了阴性的结果，无法改写指南。我们期待新的临床研究结果出现，也期待能够参与到我国新药研究的临床试验中。下期预告微课堂-大咖“淋”距离第六期
专家简介牛挺教授
医学博士，主任医师，教授，博士生导师
医院血液科主任
中华医学会血液学分会常务委员，淋巴细胞疾病学组副组长
中国抗癌协会血液肿瘤专委会常务委员
中国初级医疗保健基金会血液病公益项目专家委员会副主任委员
中国医药教育协会血液专委会副主任委员
中华医学会《国际输血及血液学杂志》副总编辑
国家药品监督管理局药品审评中心外聘专家
四川省肿瘤学会血液肿瘤专业委员会主任委员
四川省医学会血液学分会候任主任委员
四川省血液内科医疗质量控制中心业务主任
白庆咸教授
医院血液内科主任医师、教授，硕士研究生导师
中国女医师学会血液肿瘤分会常委
陕西省血液学会常委
中国细胞治疗与研究学会委员
中国老年学会白血病务会常委等学术职位
建立并稳定学科造血干细胞移植的技术平台，完成西北地区首例非血缘脐带血移植及台湾同胞供髓的非血缘骨髓移植
以第一申请人获得国家自然科学基金面上项目一项及陕西省自然科学基金一项，发表学术论文50余篇
周可树教授
博士，主任医师，医院血液科副主任
郑州大学博士生导师
河南省学术技术带头人
全省卫生计生系统先进工作者
中华医学会血液学分会青年委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会慢性淋巴细胞白血病工作组委员
中国老年血液综合评估诊疗学术工作委员会委员
中国医师协会血液科医师分会组织细胞疾病专业委员会委员
河南省血液学分会青年委员会副主委
博士毕业于中国医学科学院北京协和医学院血医院，获临床型博士学位，师从全国著名的淋巴肿瘤专家邱录贵教授。擅长血液系统肿瘤的诊断及治疗。主持包括国家自然科学基金面上项目在内的多项课题，获河南省科学技术进步奖二等奖1项、三等奖2项、河南省医学科学技术进步奖一等奖3项。近三年作为PI主持了20余项淋巴瘤相关的国际及国内多中心的新药临床试验。
叶海格教授
血液科副主任，副主任医师，副教授，硕士生导师，医学博士
毕业于北大医学部
温州市“人才”第二层次人选
浙江省医师协会血液学分会青年委员
浙江省医师协会血液科医师分会MDS/MPN学组委员
美国迈阿密sylvester骨髓移植中心进修
美国休斯顿安德森癌症中心做博士后，从事淋巴瘤的临床和实验室研究
发表SCI论文近20篇，其中淋巴瘤的研究被ASH会议收录
主持并参与市级，省级课题和国家课题多项
精彩回顾大咖“淋”距离，与您相约每周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
荟萃名家，聚焦临床
欢迎
转载请注明：http://www.lcdspec.net/lbszzlff/5236.html
