主编：王建祥中国医学科学院血医院
翻译：文丽君医院
审校：陈苏宁医院摘要关键点IL-7R表达是具有白血病起始潜能的急性T淋巴细胞白血病细胞的功能性生物标志物，并且在急性T淋巴细胞白血病发病机理中起关键作用。靶向IL-7R介导的信号阻碍白血病启动活性和急性T淋巴细胞白血病疾病进展。摘要急性T淋巴细胞白血病（T-cellacutelymphoblasticleukemia,T-ALL）是一种侵袭性血液恶性肿瘤，由控制胸腺内T细胞发育的信号通路失调导致。目前，T-ALL的复发率仍然很高，复发患者的预后尤其不乐观。因此，研发新的靶向药物，尤其是靶向控制白血病起始细胞（leukemia-initiatingcell,LIC）活性信号通路的靶向药物，对于改善复发性T-ALL预后极为重要。白介素-7受体（interleukin-7receptor,IL-7R）是T细胞发育的关键通路，IL-7R在T-ALL细胞中普遍表达且与白血病进展密切相关。然而，迄今为止IL-7R/IL-7信号通路在T-ALL发病机制中的意义及其对疾病复发的作用尚不清楚。为了直接探讨靶向IL-7R治疗是否对复发T-ALL有效，我们应用了一个由Notch1介导的T-ALL模型，原因是多数T-ALL患者存在NOTCH1激活性突变，而NOTCH1是调控IL-7R表达的转录调节因子。通过功能缺失发现，Il7r缺失的小鼠造血祖细胞转染了组成性活化的Notch1，移植到免疫缺陷小鼠体内，不能诱发白血病，这一研究成果证明IL-7R的功能在Notch1介导的T细胞白血病的发生中必不可少。此外，我们证实IL-7R的表达是具有LIC潜能的T-ALL细胞的早期功能性生物标记物，IL-7R信号抑制可阻碍患者来源的T-ALL异种移植的植入和进展。值得注意的是，我们发现上述IL-7R依赖的LIC活性及在白血病进展的作用亦适用于急性B淋巴细胞白血病（B-cellacutelymphoblasticleukemia,B-ALL）。这些结果具有重要的治疗意义，提示靶向正常IL-7R信号可能在未来的治疗干预中发挥作用，特别是对T-ALL（和B-ALL）复发的预防。(Blood.;(24):-)图1.活化Notch1介导的表达IL-7R的原代T-ALL细胞体内外的增殖优势。（A）原代T-ALL细胞在有rhIL-7的条件下，与OP9-GFP基质细胞共培养3天，分为两组，一组有Notch活化的抑制剂（GSI，红色标记），一组以DMSO为溶剂对照（蓝色标记），流式细胞术分析IL-7R和CD5的表达。T-ALL5和T-ALL8是分别来自于T-ALL的5号和8号病例。代表性结果来自三次实验。阴影图表示背景染色。（B）按照（A）中描述的培养方式，与OP9-GFP基质细胞共培养指定天数后，检测原代T-ALL细胞的IL-7R+细胞的比例。平均值±三次重复代表性实验的标准平均误差（standarderrorofthemean,SEM）（n=3）。（C）原代T-ALL5细胞与OP9-DL4细胞共培养，分为两组，一组加入rhIL-7或者中和性抗IL-7R抗体，一组是同型对照抗体，培养至指定天数后计算总的细胞数。数据显示的是平均值±SEM（n=3）。（D）IL-7R+细胞（中图）和IL-7R-/lo细胞（右图）原代T-ALL8细胞的流式细胞术经过CellTrace紫染色，如图所示（左图），并在OP9-GFP基质细胞共培养体系中加入rhIL-7，培养至指定天数。数据显示的是两次独立实验的三次重复培养。（E）按照（D）的培养方式，显示的是IL-7R+/IL-7R-/lo的相对增殖量，按CellTrace紫稀释比计算。（F）T-ALL8细胞在浓度增加的rhIL-7的条件下，与OP9-GFP基质细胞共培养3天后，用Hoestch标记和流式细胞术检测S+G2/M细胞周期的细胞百分比，明确细胞的增殖潜能。IL-7R+和IL-7R-/lo的T-ALL8细胞通过流式染色区分阴阳性。数据显示的是平均值±两次独立实验的三次重复培养的SEM。（G）通过流式细胞术分析三例T-ALL患者原代白血病细胞三个时间点的IL-7R表达，分别为患者初诊样本的表达，第一次和第二次连续移植入Rag2-/-γc-/-免疫缺陷小鼠后胸腺的移植物。数字显示的是阳性细胞的比例。图中阴影部分表示不相关的同型对照抗体的背景染色。（H）按照（G）的移植模型，移植入Rag2-/-γc-/-免疫缺陷小鼠10-12周后，检测指定器官表达IL-7R的T-ALL的比例。数据显示的是平均值±3-7只小鼠的SEM。患者初诊时IL-7R的百分比作为小鼠指定器官检测IL-7R表达的对照。*P＜.05，**P＜.01，***P＜.。ns，没有统计学差异。DOI10./blood.000982美国血液学会授权富博思开发Blood中文版，内容摘自Blood原刊。版权?美国血液学会，版权所有。“美国血液学会”、“ASH”以及ASH的标志皆为美国血液学会的注册商标。预览时标签不可点转载请注明：http://www.lcdspec.net/lbszzlff/5070.html
