急性淋巴细胞白血病微小残留病
随着基因组研究的进展，在ALL中发现很多具有预后意义的重现性遗传学异常，包括预后不良的Ph+、t（4；11）/KMT2A-AFF1重排、低二倍体、TP53突变及Ph样改变。同时，TKI的应用极大地改善了Ph+ALL患者的预后，成为靶向及个体化治疗异质性疾病的典范。MLL重排多表现为混合细胞性白血病，约占总数5%，通常预后较差。MLL重排可伴有H3K79基因甲基化，此过程需要DOTL1蛋白催化，而DOTL1蛋白抑制剂针对复发难治人群的临床研究正在进行中。MLL基因重排患者肿瘤细胞通常高表达bcl-2、BAX以及BIM蛋白，因此bcl-2抑制剂维诺托克可能存在治疗空间。Ph样改变首先在儿童患者中被发现，且伴有不良预后。Ph样改变ALL在儿童中的发生率为10%~15%，青少年及年轻成人患者（AYAs）约为25%，成人患者为20%~30%；三者的5年无事件生存率（EFS）分别为58.2%±5.3%（高危儿童）、41.0%±7.4%和24.1%±10.5%。相比于不合并Ph样改变的ALL成人患者，Ph样ALL成人患者（21-86岁）的5年无事件生存率显著降低（22.5%vs49.3%；p＜0.）。体外及异体移植模型的临床研究表明，在伴有ABL类融合基因（ABL1、ABL2、CSF1R、PDGFRB）的患者中使用ABL抑制剂达沙替尼具有良好疗效。然而，由于儿童肿瘤合作组（COG）相关临床研究的结果还处于初级阶段，且无论MRD如何，这类疾病预后都较差。因此，多数专家仍推荐Ph-likeALL患者在初次CR后进行异基因造血干细胞移植。针对接受同一方案化疗的ALL患者中MRD的影响，将MRD的检测点分别设为化疗后的+11天、+24天及+16周，检测手段为实时定量PCR，以此为标准将患者进行危险度分层，即低危组（LR）为+11天或+24天MRD转阴者，中危组（IR）非低危及高危患者，高危组（HR）+16周MRD仍未转阴者，三组患者的无疾病生存期（DFS）和总生存期（OS）均存在显著差异。对于Ph+ALL，作为高危人群的MRD生物标记物，治疗后3个月BCR-ABL融合基因的定量PCR检测可预测期无复发生存期及总生存期，研究结果显示无论是否接受移植，若在+3月获得CMR，患者远期生存将显著改善。另外，关于其他预后相关基因标记方面。TI突变主要与一线应用达沙替尼相关；del（9p）复发率高，超二倍性预后好；CDKN2A/B内部缺失（位于9p21）是不利因素；同时携带IKZF1、CDKN2A/B和/或PAX5缺失的患者DFS率明显降低；p和p预后不同，GIMEMALAL研究证实p分子学缓解比p快，最后，二代测序能检测出低水平突变，对治疗有指导意义。新药应用的研究进展
利妥昔单抗
多中心III期研究证实CD20阳性ALL（＞20%CD20+细胞）运用“儿童方案化疗+CD20单抗”，EFS显著提升。本研究共纳入了例初治CD20+ALL年轻患者，患者中位年龄是40.2岁（24.5-52.6岁），采取利妥昔单抗联合化疗的治疗方案后，患者2年EFS从52%提升至65%，2年OS由64%提升至71%。博纳吐单抗
博纳吐单抗已被美国FDA批准用于治疗难治复发（R/R）ALL，但其治疗活性最初是在MRD阳性ALL患者中被证实。目前博纳吐单抗已经获批用于成人及儿童B细胞ALL达到CR1或CR2且MRD≥0.1%的患者。另外，接受博纳吐单抗治疗的患者若后续不进行化疗或AHSCT，仅有25%能为维持CR，而接受AHSCT维持CR的患者比例为49%（中位随访时间：24个月）。因此，MRD阳性患者经治疗达到CMR后，若无移植禁忌应进行AHSCT。奥英妥珠单抗
对于需要接受挽救性治疗及AHSCT的R/RB-ALL患者，我们推荐使用博纳吐珠单抗而非奥英妥珠单抗，原因在于奥英妥珠单抗潜在的肝静脉闭塞病（VOD）风险。对于高肿瘤负荷及合并中枢神经系统疾病患者，推荐使用奥英妥珠单抗，因为研究显示博纳吐珠单抗的治疗缓解率随着肿瘤负荷的升高而降低，而奥英妥珠单抗与此无关。由于博纳吐珠单抗联合鞘内注射有潜在风险，因此也不推荐联用。奥英妥珠单抗治疗复发/难治性急性淋巴细胞白血病（R/RALL）成人患者的INO-VATE研究显示：随着随访时间增加，试验组（InO）与对照组（SoC）的生存差异愈加明显，桥接移植部分患者的预后显著改善。针对奥英妥珠单抗治疗老年ALL初治患者，低强度化疗联合奥英妥珠单抗具有较好的疗效和安全性。Bcl-2抑制剂
Bcl-2抑制剂在R/RALL中的应用方面，一项多中心开放的I期临床研究考察了维纳妥拉单药或与Bcl-xl抑制剂navitoclax联合治疗R/RALL及淋巴母细胞性淋巴瘤的疗效。研究结果显示：9名可评估的患者中，7名接受了化疗，其中5名获得了CR/CRi。安全性方面，最常见的严重不良事件是中性粒细胞减少性发热，见于2名患者。
总结
通过对ALL重现性遗传学异常及微小残留病（MRD）的识别，临床医生能够对患者进行预后分层给予相应的治疗，其中新药和新的治疗策略的应用显著改善了ALL疗效。临床医生应该重视重现性遗传学异常检测和预后影响，而新的标记使得靶向药物适应症得到了拓展，对于无极高危标记化疗后+11d、+24d及+16周检测MRD是有助于危险分层。另外，博纳吐单抗增加了MRD+ALL适应症，同时推荐利妥昔单抗联合化疗应用于CD20+＞20%的ALL，奥英妥珠单抗推荐用于高肿瘤负荷的ALL。
专家简介
刘代红教授
主任医师、博士生导师
医院第一医学中心血液科主任
中华医学会血液分会常委全军医学科委会血液专委会常委兼秘书长美国血液学会(ASH)国际专家常委会(IMC)委员北京医学会血液分会常委中央军委保健委员会会诊专家中国医药教育协会感染疾病专委会常务理事欧洲骨髓移植学会(EBMT)委员《中华血液学杂志》、《中国实验血液学杂志》、《中国实用内科杂志》、《临床血液学杂志》《中华医学杂志英文版》编委血液前沿
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