本周分享文献：ExomeSequencingforPrenatalDiagnosisinNonimmuneHydropsFetalis，于年10月7日发表在NEJM(IF=74.)上。
外显子组测序技术优化了出生后的胎儿异常原因的遗传诊断，并且其在产前诊断中的应用范围仍在不断扩大，但是大多数胎儿异常原因尚未在产前确定，外显子组测序可以帮助其进行产前诊断的程度尚不清楚。
加州大学的团队利用外显子测序技术对非免疫性胎儿水肿(Nonimmunehydropsfetalis，NIHF)进行诊断的效能进行了研究。研究者收集了例NIHF病例，根据ACMG制定的标准从外显子上检测到的变异中鉴定致病或可能致病的遗传变异，分析与特定遗传疾病相关的病例和遗传变异的比例。
受试者信息
◆在年10月至年5月期间，研究团队共记录了例NIHF病例。最终，其中的个受试者被纳入到外显子测序诊断研究，而余下的名受试者被剔除，原因包括：产妇失联，产妇拒绝参与，不符合入组标准，胎儿或婴儿样本不足以进行测序，已进行核型分析，染色体微阵列分析或者目标基因芯片测序获得诊断结果，见下图。
详见原文Figure1：样本收集流程
◆在例受试者中，妊娠结局包括：23例孕妇继续妊娠、18例活产儿出生、26例新生儿出生后死亡、15例死胎、35例终止妊娠、6例在受影响的双胎中选择性减胎、7例在20孕周前自然流产(见表1)。
详见原文Table1：例受试者的人口统计学信息、表型特征和妊娠结局
NIHF病例涉及的遗传疾病类型
◆在个NIHF病例中，37例(29%)被明确诊断携带致病变异，这些致病变异导致了多种遗传病表型(见图2)。其中，影响MAPK信号通路的疾病(RASopathies)占30%(11例)，先天代谢异常和肌肉骨骼疾病各占11%(各4例)，淋巴、神经发育、心血管和血液疾病各占8%(各3例)，免疫疾病占5%(2例)，肾脏疾病、过度生长综合症和其他疾病各占3%(各1例)。
详见Figure2：NIHF病例涉及的遗传疾病分类
致病变异
◆68%的病例是常染色体显性遗传，27%是常染色体隐性遗传；大多数常染色体显性变异是新发变异，大多数常染色体隐性变异是遗传的。
◆11例RASopathies均由新发常染色体变异导致(PTPN11、KRAS、RIT1、SHOC2、BRAF、HRAS)。
◆4例先天代谢异常均为常染色体隐性遗传，父母为杂合携带者(NPC1、GLB1、GUSB)。
◆4例肌肉骨骼疾病分别由3个发生在SF3B4、FGFR3和MYH3基因上的常染色体显性新发突变和两个发生在KLHL40基因上的隐性变异导致。
◆3例淋巴疾病均由FLT4、FOXC2、PIEZO1基因上的遗传性变异导致。
◆3例神经发育障碍分别由发生在WAC、ZEB2上的新发变异和发生在DHCR24上的遗传变异导致。
候选致病变异
◆在个NIHF病例中，12例(9%)携带了候选致病变异，这些变异具有潜在临床意义的基因水平或变异水平证据，但仍未能达到符合致病性或可能致病性的标准。如一些病例携带POU3F4突变，该基因与发育迟缓症相关，但是基因水平的证据仍然不足以进行诊断。
◆2例(2%)NIHF病例在与表型关联的基因(CNTN1和RYR1)上检测到一个常染色体隐性遗传变异，但是未能发现同一个基因上的另一个隐性遗传性变异。
在例病因未明的非免疫性水肿胎儿中，外显子测序在29%(37例)的病例中诊断出致病变异，在9%的病例中检测到潜在临床意义的变异，包括许多可能与NIHF表型相关的新基因和新变异。这些数据支持使用外显子组测序对NIHF病例进行诊断，帮助指导产前和产后临床护理。
原文链接：
转载请注明：http://www.lcdspec.net/lbszyyzl/6428.html
