已有研究表明低氧微环境可通过改变肿瘤细胞的代谢方式、诱导肿瘤细胞代谢的适应性变化、调节肿瘤细胞中复杂的信号通路（如HIF、PI3K、MAPK和NF-κB信号通路）及诱发EMT（EMT是一个重要的生物学过程，涉及恶性肿瘤细胞的转移、侵袭、细胞凋亡的抵抗和细胞外基质降解的过程）来提高血管生成的能力和诱导MMP（MMP属于钙离子依赖性、含锌离子的内肽酶家族，能够降解细胞外基质蛋白以促进肿瘤细胞的侵袭和转移）的生成。
缺氧会激活肿瘤组织中名为HIF（低氧诱导因子）的基因，低氧诱导因子（HIF）活化是低氧微环境中肿瘤细胞代谢改变最明显的分子特征。HIF有3种亚型，HIF-1是低氧肿瘤细胞代谢改变中最重要的亚型，可通过氧化磷酸化作用帮助低氧微环境中肿瘤细胞的能量生成，还可以促进血管内皮生长因子（VEGF）的表达，进而促进新生血管的形成，为肿瘤的生长提供更多的氧。
CellReports上的新研究发现，缺氧条件导致原本呈聚集状态的肿瘤组织发生分离和扩散。
缺氧微环境是实体肿瘤的重要特征。转移是造成90%癌症患者死亡的原因。缺氧微环境是促使肿瘤发生转移的一个重要因素。届时，患者的癌细胞的附着能力下降甚至完全丧失，迁移能力增强，导致癌细胞从原生部位随血液或淋巴系统转移到其他身体部位，形成新的肿瘤。
先前有研究表明，循环肿瘤细胞（CTCs）被认为是包括乳腺癌在内的多种癌症类型的转移性前体，单个或者簇状循环肿瘤细胞（CTCs）从肿瘤中脱落，簇状循环肿瘤细胞随着血液展现非凡的转移能力。但导致其从实体肿瘤块生成的机制尚未完全清楚。
最新研究中人员在一个乳腺癌的小鼠模型中分析了肿瘤内的氧气供应、循环肿瘤细胞（CTCs）的分离以及它们的分子和细胞生物学特性。发现，当沿着癌症进展动态标记乳腺癌细胞时，可观察到大多数循环肿瘤细胞（CTCs）团簇处于缺氧状态，而单个循环肿瘤细胞（CTCs）大部分处于常氧状态。
另外研究团队通过对在血管相对较少的肿瘤区域发现的缺氧的癌细胞分离出的循环肿瘤细胞（CTCs）团簇进行了研究，发现也存在缺氧的情况。研究人员推测，如果癌细胞没有得到足够的氧气，那么它们就会离开肿瘤组织，并转移扩散到其他地方。
因此，表明肿瘤内缺氧导致高转移能力的簇状循环肿瘤细胞（CTCs）的形成。采用促血管生成治疗方案可以有效预防循环肿瘤细胞（CTCs）团簇的产生，可抑制肿瘤转移。
需要注意一个矛盾点，研究人员通过靶向抑制血管内皮生长因子（VEGF），导致原发性肿瘤的收缩，但同时增加了肿瘤内的缺氧环境，诱发更多的循环肿瘤细胞（CTCs）团簇脱落和转移形成。相反，促血管生成治疗增加原发肿瘤的大小，但显著抑制了循环肿瘤细胞（CTCs）团簇的形成和转移。
研究人员表示针对减少肿瘤内缺氧的疗法可能会提供新的机会来抑制乳腺癌或其他癌症患者中癌症的转移扩散。
此外，年11月，美国约翰·霍普金斯大学医学院的研究人员研究发现低氧后肿瘤细胞具有能够在体内转移的ROS耐药表型。总的来说，这些研究都表明缺氧是肿瘤转移的元凶！针对肿瘤加氧疗法可能成为治疗肿瘤转移的关键。
参考文献
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