淋巴靶向药物递送系统在抗肿瘤转移治疗中的研究进展
来源
中国药科大学学报年第51卷作者
冯旸，徐霄，莫然中国药科大学药物科学研究院高端药物制剂与材料研究中心摘要
淋巴转移是肿瘤转移的主要途径之一，传统药物治疗肿瘤淋巴转移的局限在于药物在淋巴转移灶的浓度低导致疗效不佳。纳米药物递送系统在增强药物靶向性、提高药物生物利用度、降低药物不良反应等方面发挥着重要作用。本综述介绍了淋巴系统的组成和功能，阐述了淋巴系统在肿瘤转移中的作用，列举了现有的抗肿瘤淋巴转移治疗手段及局限性，重点阐述被动、主动以及抗原递呈细胞介导的淋巴靶向药物递送系统在抗肿瘤转移治疗中的研究进展。关键词
药物递送；淋巴靶向；肿瘤转移；进展_正文_肿瘤转移是指肿瘤细胞从原发灶脱落，经淋巴管或血管等迁移至其他部位继续生长的过程。这一过程包括：（1）从原位灶上脱落后的细胞内渗进入淋巴管或血管，随后进入血液，形成循环肿瘤细胞；（2）在逃过免疫系统的监察后，部分循环肿瘤细胞得以存活；（3）存活的肿瘤细胞在其他器官或组织增殖，形成局部转移；（4）逐渐适应新环境后，肿瘤细胞继续增殖形成最终的转移灶［1］。研究显示肿瘤转移是导致肿瘤患者死亡的最主要原因［2］。肿瘤细胞的转移往往具有一定方向性，像“种子”一样，向着更适合其生长的微环境进行选择性迁移。例如，乳腺癌易发生肺、骨和脑转移，结肠癌易发生肺和肝转移，胰腺癌易发生肝转移［3-4］。相较于血行转移，恶性肿瘤更易借助淋巴系统发生转移［5］。手术切除、化疗和放疗是传统肿瘤治疗方法。然而，当肿瘤发生转移时，可能会有多个转移灶（如淋巴结转移），通过手术切除和放疗很难根除所有的转移灶，同时对患者损害较大。而系统给药的化疗药物往往驻留在血液或脏器中，很难进入淋巴系统，严重影响对淋巴转移灶的治疗效果。近年来研究发现借助淋巴靶向药物递送系统，可改善药物在淋巴系统中的分布，在抗肿瘤转移治疗中展现出巨大的潜力［6］。本综述以肿瘤转移和淋巴系统的关系为切入点，介绍淋巴系统的组成及功能，阐述淋巴系统在肿瘤转移进程中的重要性，并重点介绍靶向淋巴系统的药物递送系统在抗肿瘤转移中的研究进展。1
淋巴系统与肿瘤转移
1.1淋巴系统的组成和功能
淋巴系统由淋巴组织、淋巴器官与淋巴管道构成，不仅是机体重要的循环系统［7］，也是重要的防御系统。抗原递呈细胞、淋巴细胞、外周抗原等通过传入淋巴管引流进入淋巴结。淋巴结内潴留着大量包括B、T淋巴细胞、树突状细胞等免疫细胞，对机体的免疫功能起着重要作用［8］。
1.2淋巴系统在肿瘤转移中的作用
肿瘤转移主要分为血行转移和淋巴转移两种途径。大量研究表明，淋巴系统可能比血液系统更易于为肿瘤细胞提供转移通道［5，9］，其主要原因为：（1）淋巴管的特殊结构。与血管结构相比，淋巴管的内皮细胞间连接较松散，基底膜不够完整，使得肿瘤细胞更易进入淋巴管。（2）淋巴液流速慢。血流速度是淋巴流速的~倍［9］。较低的淋巴压力降低了机械变形和剪切应力对处于其中的细胞的物理损伤，使得肿瘤细胞在淋巴系统中更易存活。（3）无血清的淋巴环境。血清毒性在一定程度上降低了血液中肿瘤细胞的活力，而淋巴的成分与组织间液十分相近，不存在血清，因而细胞在淋巴液中有着更高的活力。（4）趋化因子受体的作用。一些趋化因子及相关受体在转移器官的选择中起着至关重要的作用。例如，趋化因子受体（CXCR3、CXCR4）在淋巴转移的过程中起关键作用［10-11］。
Kawada等［12］利用RNA干扰（RNAi）技术构建了低表达CXCR3的黑色素瘤细胞，将其接种于小鼠体内后发现，与正常的黑色素瘤细胞比，低表达CXCR3的肿瘤细胞向腘窝淋巴结的迁移明显减少，但并不影响其向肝、肺的血源性转移，证明了某些趋化因子及受体会促进肿瘤细胞的淋巴转移，而对血液转移并无显著影响。总之，淋巴系统是许多实体瘤（如黑色素瘤、乳腺癌等）扩散的主要途径［13］。肿瘤发生转移后，治疗难度增大，患者的预后不佳。例如，在黑色素瘤治疗中，患者的转移阳性的淋巴结数目越多，五年生存率越低。因此，抑制肿瘤的淋巴转移成为现今肿瘤治疗领域的研究重点之一［14］。
1.3抗肿瘤淋巴转移的治疗手段
淋巴结清扫及放疗是临床上治疗肿瘤转移的常用手段，但侵袭性较大，会导致包括淋巴水肿、淋巴系统循环功能受损等不良反应［15］。而通过静脉或口服给药的化疗药物因无法在淋巴系统富集，不能有效杀死转移灶内的肿瘤细胞。Ryan等［16］发现大鼠静脉注射游离阿霉素后，几乎所有时间点下淋巴液中阿霉素的浓度都低于血浆中的浓度，表明静脉给药后化疗药物无法有效的浓集于淋巴系统。如何提高药物在淋巴系统中的分布是近年来治疗肿瘤转移的主要研究方向之一。鉴于此，研究者们通过对药物进行化学改性以及利用药物递送系统以期提高淋巴系统中的药物量。一方面，通过将药物与疏水性基团共价偶联提高药物的亲脂性，增加口服给药后药物的肠道淋巴转运［17］。但是，许多药物不具备化学修饰的条件或修饰后活性降低，限制了药物的疗效。另一方面，构建淋巴靶向药物递送系统，通过物理包埋或化学偶联将药物荷载于载体中，不仅可改善药物的溶解度，降低药物的毒性，还可通过尺寸效应等富集于淋巴组织，提高药物在淋巴系统中的分布。
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