慢性淋巴细胞白血病（CLL）是西方国家中最常见的白血病类型，具有特定免疫表型特征的成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴组织中的进行性积累为特征。尽管治疗取得了进展并改善了预后，但在大多数情况下，慢性淋巴细胞白血病仍是一种无法治愈的疾病。
通过B细胞受体（BCR）发出信号，抗凋亡蛋白的上调以及CLL细胞和微环境之间的串扰构成了CLL发病机制的关键因素。目前，阻断BCR信号传导的激酶如BTK或PI3K的抑制剂，以及模拟BH3域与BCL-2竞争的分子是CLL治疗中的已成熟治疗方法。随着对CLL的复杂生物学的快速了解，对CLL分子通路的小分子数量不断的增加，这将进一步改善这类白血病患者的预后。
慢性淋巴细胞白血病（CLL）是西方国家中最常见的白血病类型，美国的发病率为5.82/10万。诊断时的中位年龄为72岁，男性发病率较高（1.7：1）。CLL的特征在于具有特定免疫表型的B细胞的克隆性扩增（即，smIg弱，CD29+，CD23+，CD20弱）以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴组织中的进行性积累，主要是由于细胞凋亡机制的缺陷，如Bcl2家族抗凋亡蛋白的过度表达。CLL患者的临床过程是异质性的，一些患者在确诊后几个月就会死亡，另一些患者有较长的生存期但因白血病以外的原因死亡。CLL的临床异质性确实反映了疾病生物学的差异，特别是IGHV突变状态和染色体改变（即del13q，del11q，12三体和del17p）。
B细胞受体（BCellreceptor,BCR）是B细胞传递的关键，并且在CLL细胞的存活中起重要作用。BCR通过连接到激酶和磷酸酶来调节和放大其活跃度。通过对BCR信号的磷酸化，来启动了信号传导，然后通过SYK，BTK和PI3K激活，调节影响CLL细胞存活、增殖和迁移的多种途径（图）。
图1：CLL主要致病径和针对BTK，PI3K和Bcl-2的靶向抑制剂。
通过识别抗原或通过自身结合诱导BCR信号传导，Lyn促进激活脾酪氨酸激酶（Syk）的Iga和Igb的磷酸化。Syk随后触发多组“信号体”的形成，包括Btk，Akt，PI3K和PLCγ2等。
在CLL中分子路径中免疫抑制剂相关的临床试验：
在过去二十年中，对CLL生物学的理解飞速发展，并且打开了疾病分子路径（即BCRi和BCL2i）新治疗的大门。这些药物对传统的化学免疫疗法治疗失败但特定的疾病亚型（例如del17p/TP53突变）中是有效的，因此，CLL的治疗方案正在发生变化。希望随着其他关键的分子路径及其相互作用（例如ROR1，NOTCH1BAFF/APRIL，CXCR4/CXCL12，PD1/PDL1，Mcl-1，SYK，CDK9和CSF1R）被挖掘，将出现更新和更有效的分子路径的治疗方案。
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FerrerG,MontserratE.CriticalmolecularpathwaysinCLLtherapy.MolecularMedicine.;24:9.doi:10./s---1.
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