病情介绍
52岁男性，34岁时诊断结节硬化型霍奇金淋巴瘤IVA，给予阿霉素+博来霉素+长春碱+达卡巴嗪化疗，纵膈放疗，治疗结束后6个月复发，行挽救性化疗异环磷酰胺+卡铂+足叶乙甙治疗后卡氮芥+足叶乙甙+阿糖胞苷+马法兰预处理，行自体BMT。48岁时诊断2型糖尿病，二甲双胍和饮食治疗，50岁时诊断高血压前期，血压/80mmHg，未治疗。6个月前出现逐渐加重的疲劳、气短和下肢肿胀，双肺底罗音，踝水肿，胸片示心脏增大和肺间质水肿，心脏彩超示射血分数32%。
讨论
BMT生存者首要非复发死亡原因为心血管疾病(CVD)，发病风险是普通人群4倍，中位发病年龄53岁，普通人群67岁。蒽环类药物和纵膈放疗是迟发CHF的主要风险，蒽环类药物≥mg/m2时CHF风险增加10倍；BMT生存者发生高血压、糖尿病和血脂异常风险增加2倍，TBI增加血脂异常和糖尿病风险；高血压或糖尿病和蒽环类药物≥mg/m2同时存在时CHF风险增加35和27倍，因此蒽环类药物相关心脏损伤中高血压和糖尿病起到重要作用。
CVD发生风险增加且提早发生，因此应持续监控患者病史和体检，如怀疑心脏受损时进行心脏超声检查，其测定的心功能衍生于心室测量指标，是心脏疾病较晚的变化指标。更敏感的早期心功异常指标应纳入评估方法中，包括斑点追踪、多普勒成像、三维心脏超声或心脏MRI，但无研究证实根据这些指标改变进行的早期干预是否能预防心功不全的发展。
BMT生存者应知道长期CVD风险，要早期识别心功不全的症状以便正确治疗。医师应常规监测CVD的风险因素如高血压和糖尿病，有效治疗能减低CVD风险。此外健康生活方式也能减少CVD风险，富含水果和蔬菜饮食能减低糖尿病和血脂异常，增加体力活动能减低高血压风险。
因为BMT生存者罹患心脏疾病的病理生理学不同于普通人群，为减低心脏疾病的发生，需要研究明确恰当的干预时间以及有效性，鉴别哪些患者可能从更积极的干预治疗中获益（收缩压mmHg，糖化血红蛋白≤6.5%，LDLmg/dL，胆固醇mg/dL）。
治疗除了导致患者心脏疾病风险外还会增加肺毒性、肾毒性、外周神经病、性机能不全、治疗相关髓系肿瘤以及二重实体瘤风险。博来霉素可诱发肺毒性，尤其与胸部放疗和TBI联合应用时，完成治疗数月-数年均可出现，表现为咳嗽、气短，高浓度氧会加重毒性。推荐患者BMT后1年时行肺功能检查，然后根据临床表现定期检查。此类患者发生肺感染风险增加，推荐肺炎球菌和流感疫苗接种。
肾毒性与移植前化疗药物暴露、TBI、具肾毒性的抗细菌和抗真菌治疗和GVHD治疗相关有关。检查包括BMT1年时肾功能，每年检查尿常规，常规血压监测。外周神经病与植物碱和重金属暴露有关，治疗期间或完成治疗短期内即可出现症状，检查包括病史和体格检查，尤其专注于外周神经系统的检查。
病例2病情介绍
40岁女性，25岁时诊断急性髓系白血病M2伴t(8;21)，给予柔红霉素+阿糖胞苷诱导化疗后行去甲氧柔红霉素+氟达拉滨+阿糖胞苷巩固治疗，后行HLA匹配无关供者异基因BMT，预处理为环磷酰胺+TBI。有皮肤慢性GVHD，需18个月的糖皮质激素和西罗莫司治疗。因疲劳、体重增加、便秘和恶寒就诊，体检发现1年内体重增加7磅，血检发现TSH7.mIU/L增高，FT4减低为0.51ng/dL，诊断为甲状腺功能减低，予替代治疗。此外患者还存在胆固醇、TG和LDL增高，予饮食和降脂药物治疗。
讨论
BMT后甲功异常很常见，约30%患者出现明确的甲状腺功能减低，甲减与放疗、患者治疗时年纪较小有关。症状包括疲劳、体重增加、便秘、皮肤干燥和月经不调。检查包括每年病史和体检、TSH和FT4。检查异常时需要替代治疗，部分代偿性甲减可自然缓解。甲减患者血脂异常风险增加。
该患发生其它疾病风险包括蒽环类相关心肌病、心血管疾病、肺毒性、肾毒性、骨坏死、治疗相关髓系肿瘤和放疗相关实体瘤。此外骨质疏松、性机能异常和白内障风险也会增加。
性功能异常几乎见于所有≥13岁接受TBI治疗女性患者，卵巢功能衰竭，导致原始卵泡减少，环磷酰胺也与性机能减退有关，检查包括病史、体检和血清LH、FSH、雌二醇。高LH和FSH、低雌二醇提示卵巢功能衰竭，多数BMT后卵巢功能衰竭不可逆，需要激素替代治疗以预防骨质疏松和其它与激素相关的并发症。
BMT患者有发生骨质疏松的风险，主要与GVHD治疗药物糖皮质激素和钙依赖磷酸酶抑制剂有关，缺少体力活动、饮食钙摄入减少和性功能减退未纠正也与之相关。BMT后2年骨质疏松发生率20%，骨量缺失增加骨折风险。指南推荐BMT后1年时评估骨密度，尤其是异基因BMT和延长糖皮质激素及钙依赖磷酸酶抑制剂治疗的患者。
神经认知功能下降与TBI有关，尤其是不足50岁的患者，其它风险因素包括BMT前曾行颅脑放疗。受影响的区域包括执行功能、注意力、记忆和计算速度，部分患者在BMT1-5年时认知功能会逐步改善。推荐每年行认知和职业行为困难程度的检查，一旦发现异常行神经生理学评估。
早发白内障与放疗和糖皮质激素有关，其它增加白内障的因素包括老龄、放疗剂量高、异基因BMT、延长的糖皮质激素和单次TBI。推荐患者每年眼科检查。
病例3病情介绍
患者现25岁，21岁时诊断伯基特淋巴瘤IV期，予FrenchLMB治疗，化疗累积剂量环磷酰胺（8.5g/m2）、甲氨喋呤（32g/m2）、足叶乙甙（2.1g/m2）、阿糖胞苷（17.5g/m2）、阿霉素（mg/m2）、强的松（mg/m2）、长春新碱（8mg/m2），并行三次鞘注。缓解11个月后复发，接受异环磷酰胺（18g/m2）、卡铂（1.6g/m2）、足叶乙甙（1g/m2）后行匹配同胞供者异基因BMT，预处理包括环磷酰胺（3.2g/m2）、TBI（cGy，11次），BMT后出现皮肤慢性GVHD，过去2年内接受糖皮质激素和西罗莫司治疗。因左髋疼痛就诊，X线发现左股骨头部分塌陷伴硬化。
讨论
左髋疼痛及影像学改变符合股骨头骨骺坏死，常需要手术治疗，骨坏死发生风险最高的是无关供者BMT，自体BMT最低，股骨头最常受累，膝关节和肩关节次之，骨坏死风险因素还包括男性、GVHD的糖皮质激素和钙调磷酸酶抑制剂治疗、TBI。推荐仔细的病史和体格检查，尽早影像学检查和干预能减少疼痛和不能行动的并发症。
该患还可能出现蒽环类药物相关心肌病、肺毒性、心血管疾病、肾毒性、外周神经病、甲状腺功能不全、神经认知功能异常、骨质疏松及相关骨折、白内障、治疗相关髓系肿瘤、性机能异常、功能性无脾及感染和放疗相关实体瘤。
该患暴露于大量环磷酰胺、异环磷酰胺和TBI，因此存在性腺衰竭风险，检查包括病史、血清睾酮、促性腺激素、精子检查。高LH和FSH，低睾酮提示性腺衰竭，应予替代治疗。
病例4病情介绍
女性33岁，18岁时诊断结节硬化型HLIVB，表现为双侧锁骨上和纵膈疾病，伴肝脾受累，予环磷酰胺、长春新碱、强的松、达卡巴嗪、阿霉素、博来霉素和长春碱治疗，治疗结束后仍有疾病残留，接受足叶乙甙、环磷酰胺和粒细胞集落刺激因子的干细胞动员，然后行二次外周血干细胞移植，预处理为马法兰、环磷酰胺、足叶乙甙和TBI。常规随诊发现右乳腺外上方有一2cm包块，钼靶见局部非对称性。高分辨实时超声见不规则血管增生实体肿物。活检示为侵袭性导管癌，ER、PR和HER2阳性。
讨论
发育期女性暴露于胸部放疗增加乳腺癌风险，呈线性剂量-反应关系，除剂量外放疗容积也增加风险。异基因BMT患乳腺癌风险是普通人群的2.2倍，中位发病时间12.5年。继发肿瘤主要有三种：治疗相关髓系肿瘤、淋收瘤和实体肿瘤。
治疗相关髓系肿瘤是HL和NHL自体BMT后的主要非复发死亡原因，多发生于烷化剂暴露后4-7年，多表现为全血减少和多系增生异常，累及-5/del[5q]或-7/del[7q]。继发性拓扑异构酶Ⅱ抑制剂的肿瘤表现为白血病，无骨髓增生异常期，发作时间为6个月-5年，常伴有11q23或21q22平衡易位。增加治疗相关髓系肿瘤的风险包括BMT时的年龄、移植预处理前的烷化剂、拓普异构酶II抑制剂、放疗以及外周血干细胞移植、采用足叶乙甙动员干细胞、干细胞收集困难、TBI预处理、较低CD34+细胞输入。
需满足以下标准才能诊断治疗相关髓系肿瘤：（1）至少2系明显增生异常；（2）无法解释的外周血减少（3）原始细胞满足FAB分类标准。除了骨髓增生异常的形态学标准外，存在克隆性细胞遗传学异常有助于诊断。
该患除了患乳腺癌风险增加，其它实体瘤风险也增加2倍，随时间推移风险越高，BMT前的放疗或TBI与黑色素瘤、基底细胞癌和涎腺肿瘤有关，与慢性GVHD相关的肿瘤包括甲状腺癌、乳腺癌和结缔组织癌，口咽癌、宫颈癌和肝癌与免疫抑制引起的慢性病毒感染有关。定期检查对发现继发肿瘤很重要，但具体要求仍不明确，通常推荐按照普通人群和高危人群进行。推荐每年病史和体格检查，包括口腔、宫颈、外阴和全身皮肤检查，结肠镜每5年一次，于放疗后10年或35岁时开始，对可触及的甲状腺结节行超声引导细针穿刺。乳腺癌筛查推荐每半年一次乳腺检查和每年钼靶检查，MRI检查推荐有TBI的患者，于25岁或放疗后8年开始。
该患还有心肌病、心血管疾病、肺毒性、肾毒性、外周神经病、性机能异常、甲状腺功能减低、神经认知功能下降、骨质疏松及骨折、白内障和骨坏死的发生风险，需要监测。
结语BMT前治疗、高强度BMT相关治疗和BMT后免疫抑制治疗增加了患者BMT后并发症风险负荷，一些维持药物还会增加新的并发症。如此高的并发症需早期发现，但因其复杂性而常常被延误，如下几个方案有可能帮助解决问题：一是建立专科诊所，早期筛查，发现问题后转诊至相关专科进一步诊疗；二是培养对此方面内容感兴趣的全科医师负责患者筛查与治疗；三是上述二个方案的联合，进一步优化BMT患者的长期管理。
目前如何筛查的证据有限，现在所行皆是依据专家共识，目的是早期发现治疗相关并发症、早期干预、减少并发症和死亡率，减少治疗费用。为更好的预防治疗相关并发症，BMT生存者应常规检查，同时也要确保指南与共识能在从业者中确实落实。
医脉通编译自：HowImonitorlong-termandlateeffectsafterbloodormarrowtransplantation.Blood2017:-
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