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Dr.X陪您读的第42篇文章
文献来源：中华消化杂志,年37卷09期/协和医学杂志,,8,-.
炎症性肠病（inflammatoryboweldisease,IBD）是一组病因尚不十分明确的慢性非特异性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎（Ulcerativecolitis,UC）和克罗恩病（Crohn’sdisease,CD）。
治疗IBD的抗肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor,TNF）α单克隆抗体包括：人鼠嵌合体IgG1单克隆抗体英夫利西单抗（Infliximab，IFX），商品名类克?（Remicade?）；全人源化单克隆抗体阿达木单抗（Adalimumab,ADA），商品名修美乐?（Humira?）；聚乙二醇人源化Fab片段的单克隆抗体赛妥珠单抗（Certolizumabpegol,CZP），商品名Cimzia?。
目前，仅英夫利西单抗于年经我国国家食品药品监督管理局（SFDA）正式批准应用于CD治疗，ADA处于SFDA申请审批阶段。
鉴于近10年的经验积累和国内外的研究结果，年制订的《英夫利西治疗克罗恩病的推荐方案》已不能满足当前的临床需求。因此中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组于近期组织专家就原推荐方案进行证据补充、修订、讨论、投票后，兹提出抗肿瘤坏死因子单抗治疗炎症性肠病的专家共识意见年修订版如下。
一、适应证
1.非狭窄非穿透型CD：
中至重度的活动性CD，对糖皮质激素治疗无效或激素依赖者，和（或）免疫抑制剂（如硫唑嘌呤等）治疗无效者，或不能耐受上述药物治疗（存在禁忌证或严重不良反应）者。
对确诊时具有预测疾病预后不良高危因素的CD患者，可早期应用抗TNF药物。预后不良的高危因素包括：①伴肛周病变；②病变范围广泛(小肠受累长度cm)；③伴食管、胃十二指肠病变；④发病年龄轻（40岁）；⑤首次发病即需要糖皮质激素治疗。
下列临床情况可作为优先推荐使用抗TNF药物的指证：①考虑因疾病活动并发的消化道出血；②广泛结肠受累，存在结肠深大溃疡；③肠外表现突出（如关节、皮肤损害）者；④有妊娠愿望的育龄期患者；⑤接受过激素治疗而复发频繁（每年≥2次复发）；⑥病程2年；⑦存在炎性非纤维性狭窄性病变。
2.瘘管型CD：
CD合并肠皮瘘、肛瘘或直肠阴道瘘经传统治疗（包括充分的外科引流、抗生素、免疫抑制剂等）无效者。复杂性肛瘘经充分外科引流和抗感染治疗，早期应用抗TNF药物有可能取得良好疗效。
3.儿童及青少年CD：
上述适应证同样适用于6～17岁的儿童和青少年CD患者。此外，儿童和青少年CD患者具有如下危险因素建议早期使用抗TNF药物：①经足量激素和/或全肠内营养诱导，病情仍持续活动；②明显生长迟缓，身高Z评分-2.5；③合并严重骨质疏松症。
对于6岁以下发病的极早发性CD患儿，专家建议需排除遗传缺陷和免疫缺陷病导致的CD样表现，传统药物和肠内营养治疗失败后，方可在有条件的医疗机构谨慎使用。使用前签署知情同意书并进行伦理备案。
4.肠切除术后CD患者：
抗TNF药物的早期干预有助于预防CD术后内镜和临床复发。CD肠切除术后早期复发的危险因素包括：①吸烟；②肠道切除手术史；③穿透型CD；④伴肛周病变；⑤肠切除组织病理可见肉芽肿；⑥肠切除术后仍存在活动性肠道病变。
5.溃疡性结肠炎：
抗TNF药物适用于：①中至重度活动性UC激素抵抗或依赖者；②中至重度活动性UC激素或免疫抑制剂（如环孢素、硫唑嘌呤）不耐受（存在禁忌证或严重不良反应）者；③活动性UC伴突出肠外表现（如关节炎、坏疽性脓皮病、结节红斑等）者。65岁以上老年UC患者应用抗TNF药物合并感染风险可能增加，建议用药前充分权衡手术和药物治疗风险。
以上适应证的推荐是基于临床研究证据，并考虑抗TNF药物应用的效益-风险比及费用-效益比，依据国际有关共识意见并结合我国应用经验和实际情况而制定。
二、禁忌证
抗TNF药物治疗前应排除以下禁忌证：①过敏：对IFX、其它鼠源蛋白或IFX中任何药物成分过敏；对阿达木单抗或其制剂中其它成分过敏；②感染：活动性结核病或其它活动性感染（包括败血症、腹腔／腹膜后感染或脓肿、肛周脓肿等CD并发症、机会性感染如CMV、艰难梭菌感染等）；③中重度心力衰竭（纽约心脏学会功能分级III/IV级）；④神经系统脱髓鞘病变；⑤近3个月内接受过活疫苗接种。
三、用药前筛查
抗TNF药物治疗前需完善活动性感染的筛查，特别需注意：
1.结核分枝杆菌感染：
抗TNF治疗期间患者新发结核感染、潜伏性结核再激活的风险增加。因此，应用抗TNF药物前须详细询问结核病史、结核病接触史，并对结核病进行彻底筛查。检查应包括胸部影像学（推荐胸部CT）和结核菌素试验，有条件建议行结核分枝杆菌抗原特异性Ｔ细胞斑点试验（T-SPOT.TB）。
诊断为潜伏性结核感染或陈旧性结核的患者，在抗TNF治疗前建议给予1～2种结核杀菌药预防性抗结核治疗3周，抗TNF治疗时继续用该抗结核方案6～9个月。在抗TNF治疗期间，应至少每年评估结核风险，警惕肺外结核和播散性结核。治疗期间一旦诊断活动性结核，应立即停药，并予规范性抗结核治疗。
2.慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染：
参照年版《慢性乙型肝炎防治指南》关于慢性HBV感染者使用免疫抑制剂的处理意见，抗TNF治疗前均应筛查血清HBV标志物及肝功能。包括乙肝表面抗原(HBsAg)、乙肝表面抗体(抗-HBs)、乙肝e抗原(HBeAg)、乙肝e抗体(抗-HBe)、乙肝核心抗体(抗-HBc)，并对HBsAg阳性者定量检测HBV-DNA。
高病毒载量是发生乙型肝炎再活动最重要的危险因素。HBsAg阳性且肝功能正常患者，无论HBV-DNA水平，需预防性使用核苷酸类抗病毒治疗，推荐在抗TNF治疗前2周开始抗病毒治疗，持续至抗TNF药物停用后至少6个月。并建议选用强效低耐药的抗病毒药物如恩替卡韦或替诺福韦酯。
对潜在HBV携带（HBsAg阴性／抗-HBc阳性）的患者，不推荐预防性抗病毒治疗，在抗TNF治疗过程中定期(每3个月)监测HBV血清学指标和HBV-DNA，若出现病毒再活动需抗病毒治疗。如血清学均阴性（抗-HBs和抗-HBc阴性），推荐于抗TNF治疗前接种HBV疫苗。
四、使用方法
（一）诱导和维持缓解的剂量和疗程
1.英夫利西单抗：
在第0、2、6周以５mg/kg剂量诱导缓解，随后每隔８周给予相同剂量的维持治疗。治疗过程中药物剂量应随体重增长而相应调整。长期规则使用IFX可有效维持缓解。若根据症状变化不定期间歇给药，可致疗效下降、不良反应增加。因此推荐定期规律给药的长期维持疗法。
判断IFX原发无应答的时间应不早于初次使用后的第14周。原发无应答的预测因素，包括病程长、疾病表现复杂（如纤维性狭窄并发肠梗阻、肠内瘘等）、低BMI、低白蛋白血症等。
2.阿达木单抗：
建议初始（Day1）剂量为mg（一天内注射4支40mg，或连续2天每天注射2支40mg）。第2次用药：2周后（Day15）给予80mgADA。2周后（Day29）开始隔周40mg维持治疗。溃疡性结肠炎：仅在治疗8周（Day57）时达到临床缓解的患者继续维持用药。阿达木单抗尚处于我国SFDA审批中，使用方法仅供参考。
（二）药物联合治疗
1.与糖皮质激素联用
在使用抗TNF药物前正在接受糖皮质激素治疗者，在开始抗TNF治疗时应继续原治疗。在取得临床完全缓解后可将糖皮质激素逐步减量至停用。
2.与免疫抑制剂联用
IFX治疗早期（前6个月）联合使用免疫抑制剂（硫唑嘌呤）可降低其免疫原性，提高临床缓解率和黏膜愈合率。但长期联合治疗可增加机会性感染和淋巴瘤的发生风险，老年患者及年轻（25岁）患者联合治疗需慎重。单药或联合治疗建议根据不同的临床情况决定。
（三）继发失效的处理和优化治疗方案
患者对IFX存在初始应答，之后随时间应答反应逐渐减弱，称为继发失效。临床上表现为CDAI升高＞70分且总分高于分，或CDAI升高≥35%，或由于疾病活动需要更换新的治疗方案。
IFX治疗中继发失效与药物的免疫原性相关，可首先考虑优化药物剂量，增加剂量或缩短疗程。如优化剂量仍无效，需考虑换用另一种抗TNF药物。
有条件的单位可根据药物浓度监测,即IFX谷浓度（TLI）和抗IFX抗体（ATI）水平，进行个体化优化治疗。谷浓度（TLI）低而抗IFX抗体（ATI）高，建议IFX联合免疫抑制剂或同类药物转换治疗；TLI低且ATI低，建议强化IFX剂量；TLI高而ATI低，建议跨类别转换治疗。
鉴于国内尚缺乏统一的药物浓度检测方法和结果指导意见，结果的判读需与临床实际情况相结合。
（四）停药和复发风险
目前尚缺乏足够证据给出何时停用IFX的推荐意见。对IFX维持治疗达1年、保持临床无激素缓解、黏膜愈合、C反应蛋白正常者，可考虑停用IFX，继以免疫抑制剂维持。停药后复发患者重新给予IFX，80%患者可再次获得临床应答，但输注反应和过敏反应发生率可能增高。
（五）临床观察
1.疗效评估：
评估指标主要包括克罗恩病疾病活动指数[简化(Crohn’sdiseaseactivityindex,CDAI)或最佳CDAI(BestCDAI)]和瘘管缓解情况（瘘管排液量和闭合数目），内镜下病变及其范围［CD内镜严重程度指数(Crohn’sdiseaseendoscopicindexofseverity,CDEIS)或简化的CD内镜下评分(simpleendoscopicscoreforCD,SES-CD)］和黏膜愈合情况（活动性溃疡完全消失），血清炎性反应指标（C反应蛋白和红细胞沉降率）。
溃疡性结肠炎可应用改良的Mayo评分系统，评价临床活动程度、内镜下活动度评分和黏膜愈合情况。
2.不良反应观察：见下文。
3.随访项目：每次给药前记录症状和体征、血常规、肝功能、Ｃ反应蛋白、红细胞沉降率。结肠镜宜在IFX诱导缓解第３次给药后４周进行，并在维持治疗疗程中每年进行１次（可视病情提前或延后）。治疗过程中每年进行结核风险评估（如T.SPOT-TB、胸部影像学检查），高危患者可酌情缩短风险评估间隔。
五、不良反应
1.药物输注反应：
IFX的药物输注反应发生率约为3%-10%，其中严重反应发生率约为0.1％-1％。目前认为抗IFX抗体的产生与药物输注反应密切相关。输注反应发生在药物输注期间和停止输注2h内。
输注速度不宜过快。对曾经发生过IFX输注反应者在给药前30min先予抗组胺药和（或）糖皮质激素可预防输注反应。对发生输注反应者暂停给药，视反应程度给予处理，反应完全缓解后可继续输注，但输注速度需减慢。多数患者经上述处理后可完成药物输注。
2.迟发型变态反应（血清病样反应）：
发生率约为1%～2%，多发生在给药后3～14天，临床表现为肌肉痛、关节痛、发热、皮肤发红、荨麻疹、瘙痒、面部水肿、四肢水肿等血清病样反应。
症状多可自行消退，必要时可予短期糖皮质激素治疗。对曾发生过迟发型变态反应者，再次给药时应于给药前30min及给药后予糖皮质激素口服。经上述处理后仍再发者应停药。
3.自身抗体及药物性红斑狼疮：
综合报道显示有高达40%的接受治疗者出现血清抗核抗体、15%出现抗双链DNA抗体。药物性红斑狼疮的发生率约为1%，一般表现为关节炎、多浆膜腔炎、面部蝶形红斑等，罕有肾或中枢神经系统受累表现，一般在停药后迅速缓解。产生自身抗体者中少有发展为药物性红斑狼疮者，因此自身抗体产生并非继续IFX治疗的禁忌。若出现药物性红斑狼疮则应停药。
4.感染：
机会感染可涉及几乎全身所有器官，最多见的是呼吸系统和泌尿系统感染。感染微生物包括病毒、细菌、真菌等。研究显示，发生在IFX治疗中的严重感染更多见于同时使用糖皮质激素者。
应强调用药前严格排除感染，用药期间严密监测感染发生，对用药期间合并严重感染如肺炎、败血症者，宜在感染彻底控制3-6个月后再继续IFX治疗。应高度警惕抗TNF治疗后结核分枝杆菌感染的发生。
5.恶性肿瘤：
抗TNF药物与巯嘌呤类联用可增加淋巴增殖性疾病的发生风险。抗TNF药物可增加黑色素瘤发生风险。目前尚无证据显示单用抗TNF药物增加淋巴增殖性疾病或实体肿瘤的发生风险，但并不排除这种可能。抗TNF治疗前应排除淋巴瘤或其他恶性肿瘤（包括现症和既往史），治疗期间须注意监测。
6.皮肤：
抗TNF治疗中可出现皮肤不良反应，如湿疹、银屑病反应等。若局部外用药物治疗效果不理想，需考虑停药，停药后多缓解。
7.神经系统：
抗TNF治疗期间若出现神经系统脱髓鞘病变，如视神经炎、横贯性脊髓炎、多发性硬化及格林巴利综合征等，应立即停药，给予相应治疗。
8.肝功能异常：
抗TNF药物可致药物诱导肝损伤、自身免疫性肝炎等，出现下列情况需考虑停药：①血清ALT或AST8ULN；②ALT或AST5ULN，持续2周；③ALT或AST3ULN，且TBil2ULN或INR5；④ALT或AST3ULN，伴疲劳及消化道症状等逐渐加重，和/或嗜酸性粒细胞增多（5%）。
9.血液系统异常：
约1.1%-5.7%患者可出现白细胞减少，0.5%-1.9%出现血小板减少，需请血液专科医生会诊评估停药指征。如出现全血细胞减少和再生障碍性贫血，应及时停药，请血液专科医生参与诊治。
六、特殊问题
1.妊娠期和哺乳期用药
准备生育和妊娠早、中期予抗TNF治疗是相对安全的，为降低抗TNF药物通过胎盘对胎儿可能造成的影响，建议在妊娠22-24周时停药。出生前曾通过母体暴露于IFX的新生儿，在出生后6个月内不可接种活疫苗，接种灭活疫苗不受影响。IFX不进入乳汁，哺乳期使用IFX对婴儿无影响。
2.有恶性肿瘤病史的患者
有恶性肿瘤病史（不包括淋巴增殖性疾病）的患者，若病程超过5年且无复发迹象，经与肿瘤科医师共同严格评估肿瘤性质、复发风险后，方可考虑推荐使用抗TNF药物，且治疗期间和治疗后需严格监控随访。
3.抗TNF治疗中的手术问题
抗TNF治疗中或治疗后腹部手术术后并发症发生率是否增高尚无定论。正在使用IFX的患者，如需行择期肠道切除或其他手术治疗，建议在每8周一次的维持治疗期间，选择IFX输注之后4-6周进行手术。术后4周在无并发症发生的情况下，可继续IFX治疗。
4.疫苗接种
近3个月内接受过活疫苗接种者禁用抗TNF药物，使用抗TNF药物期间禁忌接种活疫苗。常用的活疫苗有：脊髓灰质炎减毒活疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎病毒疫苗、风疹病毒、水痘疫苗、卡介苗、乙脑疫苗。
可按疫苗接种计划接种灭活疫苗，但有影响接种有效性的可能。推荐CD患儿在按照疫苗接种指导原则完成所有疫苗接种后3个月再开始抗TNF治疗。
参考文献（略）
医院IBD中心的曹倩教授，在9月《协和医学杂志》杂志发表了新版共识的述评和解读，题目是“抗肿瘤坏死因子α单克隆抗体治疗克罗恩病的关键问题:再读共识”。详情请见本北京普通治疗白癜风多少钱呢北京治疗白癜风的皮肤病医院是哪家
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