急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）是儿童最常见的癌症，也发生在成人中。化疗方法已在B-ALL患儿中实现90%的5年生存率，而化疗方案中常用的糖皮质激素（GC）会引起骨质流失（osteopenia）或骨坏死（osteonecrosis）。并且，一些儿童在确诊B-ALL、未进行化疗之前，被发现伴有骨痛，椎体骨折和低矿物质密度（BMD）等。
B-ALL可能影响骨骼的病理发展。来自多伦多医院（SickKids）的SujeethaA.Rajakumar团队采用患有自发性B-ALL的p53-/-、Rag2-/-、Prkdcscid/scid三突变体（TM）小鼠模型和p53-/-、Prkdcscid/scid二突变体（DM）小鼠模型研究B-ALL驱动骨质破坏的潜在机制。
核因子NF-κB受体激活剂配体（RANKL）是肿瘤坏死因子（TNF）超家族的成员，通过结合核因子NF-κB受体激活剂（RANK）促进破骨细胞及其前体细胞的分化、成熟和活化，从而加快骨吸收进程。骨保护素（OPG）是一种内源性分泌型受体，可结合RANKL并抑制RANK对破骨细胞的促进作用，OPG/RANK/RANKL维持骨形成和骨吸收间的平衡。此外，RANK-RANKL的相互作用在早期B细胞发育和血液系统恶性肿瘤的发展中起重要作用。RANKL有利于多发性骨髓瘤中破骨细胞活化和骨吸收，并增强实体瘤向骨的转移。
TM白血病小鼠表现出脆性骨骼，其白血病细胞过度表达RANKL；TM小鼠白血病细胞转移至免疫缺陷(SCID)小鼠会导致骨小梁丢失。这说明B-ALL可能通过RANK-RANKL途径介导骨破坏。
为确定RANKL在人类B-ALL中的作用，作者团队分离了RANKL过表达的人类B-ALL原代细胞，将其移植至NSG小鼠后观察骨骼病理变化：这些患者来源的异种移植物（PDXs）引起多核破骨细胞增加、骨小梁丢失、干骺端生长板破坏及脂肪细胞减少。
并且，B-ALL介导的骨破坏可能与骨微环境相关。与PDX小鼠长骨骨干髓质区域相比，干骺端和骨内膜中B-ALL细胞的RANKL表达量上升，而干骺端的生长板具有提供氧气和丰富营养的小动脉网络。这一特殊微环境可能影响B-ALL细胞侵袭生长板、增加RANKL表达，从而引起破骨细胞活化和骨破坏；同时B-ALL细胞还可能通过调节相关细胞因子和生长因子影响生长板的发育。而RANKL拮抗剂重组骨保护素-Fc（rOPG-Fc）则使PDX受体小鼠在肿瘤重压之下免受B-ALL诱导的骨质破坏。
作者团队发现，RANK-RANKL在B-ALL介导的骨骼病理变化中发挥关键作用，并为靶向治疗B-ALL患者急性或长期骨骼病变提供了临床前支持。采用靶向骨吸收的药物既可以预防骨骼疾病，也可以破坏白血病细胞与富氧微环境之间的沟通。如抗RANKL单克隆抗体地诺单抗（denosumab），可以降低破骨细胞的活化和存活，在治疗骨质疏松和实体瘤骨转移方面具有良好的安全性和功效。
B-ALL相关的骨骼病变会影响生长期儿童的发育，生长板的破坏会导致发育迟缓甚至永久性身材矮小。在对B-ALL患者进行化疗的同时，联合应用地诺单抗等抗骨吸收剂，可以通过减少B-ALL在富氧微环境中的占有率以降低疾病复发，并可以预防B-ALL患者的骨骼病变以及随之而来的年轻患者发育迟缓等问题，降低骨折率及化疗期间骨损害的风险，为幸存者提供更好的长期预后。
此外，正常的B细胞发育与骨髓微环境中骨稳态之间的关系、生长板周围微环境与B-ALL细胞介导的骨破坏的具体机制还需进一步研究。
编辑自：BcellacutelymphoblasticleukemiacellsmediateRANK-RANKL–dependentbonedestruction,ScienceTranslationalMedicine,
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