基本情况
一匹11个月的纯种小母马医院就诊。小母马有10天持续性昏睡，间歇性发热，腹泻和饮欲减退的病史。兽医建议的抗生素和输液治疗对小母马无效。
诊断
肿瘤，怀疑肝母细胞瘤，并发胆管淤积和坏死的诊断。
临床检查
在临床检查中发现小母马安静，警觉和反应机敏，但身体状态不佳，腹部膨胀和脱水。口腔粘膜和阴道粘膜充血，毛细血管再充盈时间为3秒。腹部听诊时肠音减弱。小母马心率和呼吸频率较快，同时有支气管肺泡音，但无发热。
超声和X光检查
胸腔和腹腔超声检查发现胸膜轻微粗糙，肝脏因几个大的或凝集而成的团块而肿大，管腔内容物积在门静脉和脾静脉处（怀疑血栓形成）。一块复合团块位于腹腔的前部，该团块大小为21x25cm，中间物质是液体。胸腔X光检查没有发现异常。
血常规，生化和血凝检查
对小母马静脉推注了15升注射液，然后使用了抗生素治疗并且静脉输液输了一夜。第二天做了血常规，生化测试（表1和表2）和凝血检查。凝血检查发现凝血酶原时间延长（27秒，参考范围16-20秒），活化部分凝血活酶时间正常（59秒，参考范围45-66秒），有高纤维蛋白原血（mg/dL，参考范围-mg/dL）。胆汁酸测试结果是偏高的正常浓度（11μmol/L，参考范围0-11μmol/L）。
低MCV可能是因为小母马年轻和低血钠症（血液分析器中红细胞的人为收缩）。钠离子和氯离子减少的原因可能是体液丢失（腹泻，从胃肠道丢失）和等渗液体的补充（经过一晚治疗后进行生化试验）联合抗利尿激素的稀释影响。氯离子轻微偏低，与钠离子减少量不成比例。低氯离子和低碳酸氢盐导致轻微高氯血酸中毒，这或许是原发（等渗性液体的补充）或继发于呼吸性碱中毒。高AST和正常CK值可能是肝细胞损伤，然而SDH值却是正常的。我们曾经在别的有肝损伤的病例中看到过这一变化，但考虑了AST和SDH的胞质位置，还是很难解释。可能是SDH由于某种原因处于未激活状态。高GGT是因为胆管增生。胆管增生可能是局部胆汁淤积造成的（被邻近的肿瘤压迫）反应。只看高正常胆汁酸浓度，这表明维持肝细胞的功能，至少涉及到胆汁产生和分泌的部分是完整的。胆汁淤积可能不足以证明凝血酶原时间延长是由于维生素K不足造成的。
活组织检查
在超声引导下对肝脏肿块进行了活检，以取得的组织制作刮片，并进行改良瑞氏染色。涂片如下。
图1：肝团块活组织刮片（10倍物镜，瑞氏染色）
图2：肝团块活组织刮片：可以看到肿瘤细胞呈管状排列和中等细胞核不均，轻微红细胞大小不均。肿瘤细胞中间插入了一个含有绿褐色色素（可能为胆红素或脂褐素）的肝细胞（箭头所指出）。周围其他细胞是破裂的细胞和一个完整的小淋巴细胞（50倍物镜，瑞氏染色）。
图3：肝团块活组织刮片：有几小片细胞核位于中心且有粉色细胞质颗粒的大多边形肝细胞。肝细胞细胞质中含有适量绿或绿褐色色素（推测是胆红素或脂褐素），在一些细胞中可见胆管（箭头所指处），表明胆管阻塞（50倍物镜，瑞氏染色）。
图4：肝团块活组织刮片：明显的腺泡样结构（50倍物镜，瑞氏染色）。
图5：肝团块活组织刮片：一个含有绿褐色细胞质色素的细胞明显包含在疑似肿瘤细胞中，夹在其他肿瘤细胞里（箭头所指处）。这个细胞类似于邻近更成熟肝细胞（见图3，3a）。细胞学发现表明肿瘤细胞是不成熟的肝细胞变异体。也可以看见腺泡样细胞排列（50倍物镜，瑞氏染色）。
肝团块涂片有大量细胞，由密集的细胞群和细胞束组成（图1，2），有腺泡样排列的中等立方肿瘤上皮细胞（图4），这些肿瘤上皮细胞的细胞核位于近中心，少量细胞质呈中等蓝色。细胞显示轻度的核大小不均和红细胞大小不均。大多数肿瘤细胞并不像肝细胞，它们是大的更多边的细胞，有看起来像薄片的粉色胞浆粗颗粒。然而，极少量肿瘤细胞有淡粉色细胞质颗粒和绿或绿褐色色素（图5），类似于散布的细胞和小群分化良好的肝细胞（图2），表明肝细胞变异了。成熟肝细胞细胞质中有绿或绿褐色色素（推测是脂褐质或胆汁），在细胞群中能看到胆管（图3）。有坏死的图像但没有显示出来。因为发现肿瘤细胞分化成肝细胞，我们做出了干母细胞瘤的细胞学假设诊断。
苏木精伊红染色组织切片病理组织学检查发现被纤维血管间质支撑着的巢状和菊团状的上皮细胞。这些细胞有很高的有丝分裂率（每10个高倍视野58个有丝分裂）。并发坏死，并且在坏死区域中有主要是嗜中性粒细胞的混合性炎症。经过与恶性嗜铬细胞瘤的鉴别诊断之后我们做出了肝的良性肿瘤的假设诊断。但是肿瘤细胞对细胞角蛋白，神经元特异性烯醇酶和突触素呈阴性，于是我们也保留了肝母细胞瘤的诊断。
尸检
基于肝脏组织活检和持续性红细胞增多的细胞学和组织病理学诊断，尽管进行了积极的输液治疗，马主还是被告知小母马预后不良，马匹已经被安乐死。尸检发现肝脏明显增大，占据了大约30%的腹腔，约占10%体重（正常1%）。大团块（30x17x25cm）影响了左边肝叶的功能并且黏着在网膜上（超声图像上的腹腔前部团块）。团块边缘僵硬，中心是含有大量液体的腔洞（与超声检查上看到的液体中心一致）。有大量（）其他小的团块散布在肝叶上。十二指肠黏膜，结肠黏膜和增大的左肾弥漫性变红（淤血），肠内有出血性腔内容物，但是出血的原因并不清楚，可能是因为由于红细胞增多症引起的淤血。。
福尔马林固定的组织经苏木精伊红染色，组织病理学检查发现在肝实质中有多病灶渗透性多结节性的团块，团块影响正常肝脏结构的。这些团块由小叶和有小梁结构的中等多边形细胞群组成。多边形细胞的细胞核位于中心，细胞含有适量淡嗜酸性细胞质。有丝分裂率非常高（大约每10个高倍视野82次有丝分裂）。在邻近更多正常肝实质细胞中和中央静脉（图6-9）中很明显看到肿瘤细胞巢。在一些团块中能明显看到包含少量蛋白质液体的胆囊区域。并发胆管增生（这解释了生化结果中GGT的升高）和胆管阻塞。其他团块部分有凝固性坏死的散在区域或堵住一些静脉血管腔的大血栓（没显示出来）。在正常的肝脏小叶中心区域和其他器官（肺，肾，胸骨淋巴结，十二指肠和结肠）可看见弥漫性淤血。组织学诊断是肝瘤，可能是肝母细胞瘤或肝脏良性肿瘤。
图6：肝脏有多结节性肿瘤细胞团，形成细胞巢，小叶和结节状和腺泡样结构（T）。肿瘤细胞团压迫邻近肝实质细胞（H），存在充血。在静脉血管入口处可以看到肿瘤细胞团（箭头所指出）（5倍物镜，苏木精伊红染色）。
图7：一个更高倍镜的图片显示在邻近主要大团块（10倍物镜，苏木精伊红染色）的肝实质入口处的一条静脉中（箭头所指出，推测是静脉口）有一小块肿瘤细胞。这些细胞可以入侵静脉。
图8：肿瘤由细胞巢，小叶，结节状和腺泡样（箭头所指处）结构组成。在箭头所指处腺泡样结构里可以看到有丝分裂的图像。这些都是有位于中心的细胞核和适量嗜酸性细胞质的小到中等细胞。有丝分裂率高（20倍，苏木精伊红染色）。这个图像与肝母细胞瘤胚胎上皮变体的组织学分类相符。
图9：这个图像显示了高有丝分裂率，但是在这个视野里只有几个有丝分裂图像（箭头所指处）。可以看到一个不正常的有丝分裂图像（右下角箭头所指处）（50倍物镜，苏木精伊红染色）。
另外的一部分是S-，神经元特异性烯醇化酶，嗜铬粒蛋白A，突触素，细胞角蛋白和甲胎蛋白的免疫组化染色。肿瘤对神经内分泌标记和细胞角蛋白呈阴性，但有10%细胞对甲胎蛋白呈阳性，这证实了肝母细胞瘤的细胞学诊断。冷冻血清被用于促红细胞生成素浓度的分析。促红细胞生成素浓度升高至28mU/mL（参考范围1-11.8mU/mL），促进继发红细胞增多症。促红细胞生成素很可能是肿瘤产生的副肿瘤性产物。
讨论
在动物中，肝母细胞瘤在年轻的马中最常见。但在其他物种鲜有报道，包括猫和骆驼。肝母细胞瘤的个体发生学尚不清楚，然而通过研究促进肿瘤形成的突变过程，人们认为它起源于原始的肝母细胞，肝脏干细胞或多能肝前体细胞。
小母马表现出的主要临床症状是嗜睡，间歇性发热和腹部膨涨，主要是因为明显的肝增大。肿瘤高度血管化。在这个病例可以看见，超声图像的表现不是特异的。然而，因为肝脏肿瘤的血管化特性，多相电脑断层摄影术或核磁共振成像或许能提供明确的肿瘤诊断（虽然对于肿瘤类型不是特定的），这也可以与其他肿瘤做为对比。
在这个病例里，小母马具有涉及肝脏的大肿瘤以及肝内转移和凝血性坏死的血栓形成的证据（肿瘤入侵血管和血栓形成都可以解释在这个病例图像里看到的管腔内物质）。血管浸润和血栓形成与预后不良有关。
这个病例有几个在其他马和人类肝母细胞瘤病例中也能见到的临床病理变化，包括继发的红细胞增多症，血小板增多症和血糖过低。在这个病例中，刺激形成红细胞增多症的促红细胞生成素来源可能是肿瘤本身，因为肝脏是正常生成促红细胞生成素的来源。然而，促红细胞生成素肿瘤免疫染色并不能证实这一假设。类似的，血小板增多症可能是由肝脏生成的促血小板生成素和肿瘤相关的促血小板生成素造成的。因为小母马确实存在急性反应期（白蛋白，铁含量和转铁蛋白饱和度百分比低，高纤维蛋白原，反射阴性和急性期反应阳性）和可能是抗原刺激（高球蛋白）的迹象，血小板增多症也可能是由细胞因子介导的。在这个病例中的低血糖症可能由肿瘤相关的胰岛素样生长因子分泌物造成的。
小母马的年龄和细胞学的发现指向肝母细胞瘤。肝的良性肿瘤不能作为鉴别诊断，因为肿瘤细胞缺乏典型内分泌肿瘤的特征性包装和破裂外观（“裸核”肿瘤）。然而，肿瘤不是总是典型的或人们预想的形态结构。在这种情况下，肝母细胞瘤的诊断因对神经内分泌标志物没有免疫染色和对甲胎蛋白（未成熟肝细胞的标志物）的阳性反应（尽管是弱阳性）得以证实。
病例作者：TStokol.
信息来源：中科医院专家北京白癜风治疗哪里最好
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