近期，NSLIJ-Hsfstra大学医学院血液学-肿瘤学分部的Rai教授对近40年来慢性淋巴细胞白血病（CLL）诊治方面的进展进行了综述，文章发表在AmericanJournalofHematology杂志上。
慢性淋巴细胞白血病（CLL）是西方国家最常见的成人白血病类型。临床上常表现为无症状性外周血淋巴细胞增多或白细胞增多、淋巴结肿大、肝脾肿大、骨髓衰竭、复发感染等，常合并免疫性溶血性贫血或自身免疫性血小板减少。少数患者会发生Richter转化，或继发第二肿瘤。年CLL患者五年生存率为67.5%，而年达到87.9%。
年国际上对CLL的定义为：（1）是由于淋巴细胞进展性积累增多而引起；（2）CLL淋巴细胞在形态学上与正常成熟淋巴细胞难以分辨；（3）CLL淋巴细胞为无功能细胞，其寿命较正常淋巴细胞长；（4）CLL好发于老年人群。
在年，医生们发现，大多数CLL患者初诊时临床表现轻微。因此几乎所有病人都予观察或等待，不予任何细胞毒性药物治疗。当患者出现临床症状时，口服烷化剂如苯丁酸氮芥联合或不联合糖皮质激素，或环磷酰胺联合或不联合泼尼松被认为是标准疗法。如果患者出现局部淋巴结肿大，则给予局部放射治疗，不联合化疗。
而经过30年的发展，CLL诊治方面发生了怎样的变化？按年CLL国际工作组标准，CLL时单克隆B淋巴细胞≥5×/L，并至少持续3个月，肿瘤性B淋巴细胞呈单克隆性，只表达κ或λ轻链中的一种，多克隆B淋巴细胞数≤55%，免疫表型上，CD5、CD19、CD23、CD27、CD43阳性；SmIg、CD20弱阳性；FMC7、CD22、CD79b弱阳性或阴性；CD10阴性。
除此之外，对于初次诊断为CLL的患者，还必须检测其免疫球蛋白重链可变区基因（IGVH）突变程度、Zap-70、CD38、β2微球蛋白、血清免疫球蛋白水平、直接抗免疫球蛋白试验及用免疫荧光原位杂交技术（FISH）来检测染色体突变。在一些研究中心，还会检测患者最小残留病灶、T细胞亚群分析及用微阵列比较基因组杂交技术来检测近年新报道的CLL基因突变。
由此可见，更多细胞遗传学、分子生物学技术用于CLL诊治。其原因在于，大量研究证明以上检测结果与CLL患者预后有关。
最初临床医生判断CLL患者预后主要依赖于Rai临床分期及Binet临床分期、淋巴细胞倍增时间、骨髓侵犯程度等。后有研究证明CLL细胞CD38及Zap-70高表达、IGVH突变程度≤2%、血清β2微球蛋白≥3.5mg/L、血清胸腺激酶＞10U/L、FISH细胞遗传学示17p缺失，11p缺失等均预后较差。
最新研究结果显示，B细胞表面受体（BCR）突变及利用全外显子测序技术对一些新发现的突变位点如NOTCH1，TP53，SF3B1，XPO-1，BIRC3，ATM和RFS15进行检测都可用来判断CLL患者预后。
在治疗方面，最初临床医生对CLL患者采用等待观察或烷化剂治疗如苯丁酸氮芥、环磷酰胺等。s-s期间，核苷酸类似物如氟达拉滨、克拉屈滨、喷司他丁等用于CLL治疗。九十年代后期，利妥昔单抗的应用成为CLL治疗史上的巨大突破。大量研究显示氟达拉滨联合利妥昔单抗可大大提高CLL患者总体应答率及总体生存率。
年起，FCR方案（氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗）的应用意味着CLL治疗进入化学联合免疫治疗（CIT）时代。大量研究显示，FCR方案使CLL患者无病生存期及总体生存率进一步提高。除FCR外，CIT还包括喷司他丁+环磷酰胺+利妥昔单抗（PCR），苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）等。
在CIT之后，一些临床研究试着用来那度胺联合利妥昔单抗、化疗药物联合抗CD20抗体（奥法木单抗）、化疗药物联合抗CD52抗体（阿伦单抗）等来治疗CLL患者，效果良好，且对复发、耐药患者有较好疗效。
近4年来出现了大批新药用于CLL治疗，如新型抗CD20抗体obinutuzumab，BCR信号通路激酶抑制剂ibrutinib，以及上述药物分别与PI3Kδ抑制剂idelalisib、Bcl2拮抗剂venetoclax联合治疗CLL。这些药物疗效良好，其最大优势在于可治疗一般情况较差、年长或17p缺失患者，并且可口服给药。
那么现阶段应该如何选择药物来治疗CLL患者？我们可遵循以下原则1.对于早期无症状患者，等待观察或纳入临床研究；
2.对于病情处于活动期，一般情况较好，年龄＜65岁，无17p缺失和/或伴有IGVH突变患者，选择FCR方案或BR方案（较年长者）或纳入临床研究；
3.对于病情处于活动期，一般情况较好，任何年龄，伴有17p缺失患者，选择ibrutinib+自体造血干细胞移植治疗或纳入临床研究；
4.对于病情处于活动期，一般情况较差，任何年龄，无17p缺失患者，选择obinutuzumab或奥法木单抗联合苯丁酸氮芥治疗，或选择以TKI为基础的治疗（当出现17p缺失时）。
总体而言，40年来CLL的诊治有了巨大进展，新型分子技术、新药临床试验等改变了CLL的自然进程，Rai教授在综述中表示期待CLL被治愈的那一天。
编辑：张跃奇
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