GeorgAue
AdrianWiestner
叶向军龚旭波许晓华译
卢兴国审校
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何时开始治疗，观察等待治疗的范例
大多数早期CLL患者无症状，而且长期预后相对良好。几个随机试验组对早期CLL患者以苯丁酸氮芥为基础进行化疗，发现立即化疗组比延期化疗组的生存期略差。因此，延期治疗或“观察等待”治疗成为早期CLL患者的标准治疗方案。对于相对稳定的无症状患者，每隔3~6个月进行包括基本的实验室检查的定期临床评估是合理的策略。当有症状或疾病进展迅速时才需要治疗。
符合以下标准之一即定义为活动性疾病：
●CLL的全身症状（发热、盗汗、体重减轻）；
●有症状的或巨大的淋巴结肿大（10厘米）；
●有症状的或巨大的脾肿大（肋缘下6厘米）；
●进行性骨髓衰竭：加重的贫血和（或）血小板减少；
●快速的进行性淋巴细胞增多（淋巴细胞倍增时间6个月）；
●自身免疫性血细胞减少（ITP、AIHA、PRCA）对皮质类固醇治疗反应不佳。
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如何治疗CLL，有效性药物选择增加
烷化剂
在引入嘌呤类似物之前，口服苯丁酸氮芥是首选药物，有40％~80％的反应率，但完全缓解则罕见，且反应持续时间短。环磷酰胺、泼尼松和长春新碱的联合方案并不含（COP/CVP）或含有蒽环类（CHOP）可比苯丁酸氮芥单药诱导产生更迅速的反应和更高的反应率，但这些改进并没有改善患者的生存期。
嘌呤类似物
在一项随机试验中，与苯丁酸氮芥相比嘌呤类似物氟达拉滨诱导更多的完全反应，并增加了无进展生存期。总生存率没有显著差异，可能是因为该研究的交叉设计和氟达拉滨高反应率的患者对苯丁酸氮芥治疗无效。其他几个随机的方法证实单药氟达拉滨与苯丁酸氮芥或CAP（环磷酰胺、阿霉素、泼尼松）相比有较好的疗效，并发现它与CHOP一样有效。氟达拉滨的主要毒性有：骨髓抑制(第12~16天之间更严重)，淋巴细胞减少，机会感染和促发自身免疫性血液学并发症。长期或反复使用嘌呤类似物可引起严重的造血抑制和长期血细胞减少。其他嘌呤类似物，如喷司他丁和克拉屈滨等对CLL也有效，但对这些药物的研究较少。
单克隆抗体
利妥昔单抗是一种人化抗CD20单克隆抗体，常作为联合方案的一部分而用于CLL的治疗。单药用作初次治疗每周mg/m2使用4周，可使高达50％患者产生短暂的部分反应。在难治性或复发性疾病中，利妥昔单抗的活性甚至更为有限。剂量递增研究发现，反应只有轻微的增加仍然短效。第一次输注利妥昔单抗经常引起全身性细胞因子释放综合征，由于严重的低血压和支气管痉挛而威胁生命。用药之前，特别是在第一次输注前建议用抗组胺药，缓慢输注并仔细监测。除静脉注射的副作用，利妥昔单抗有很好的耐受性，而且可以安全地结合化疗。
阿仑单抗是一种人化抗CD52单克隆抗体，由美国FDA批准用于氟达拉滨难治性CLL。关键研究发现反应率为33％，主要是部分反应。重要的是，阿仑单抗在有或无17p缺失的患者中有同样的效果。但它对巨大的淋巴结肿大（5厘米）患者中使用似乎效果较差。阿仑单抗的副作用有：细胞因子释放综合征、中性白细胞减少和明显的淋巴细胞减少、机会性感染的风险增加，需要进行充分的抗生素预防。阿仑单抗经皮下注射似乎有相同效果，并且相关的副作用较少[20]。至少与苯丁酸氮芥相比，阿仑单抗还作为一个具有不错活性的一线治疗药物的研究正在进行。就在最近，阿仑单抗被纳入联合方案，但增加的免疫抑制导致感染性并发症似乎显著增加。
嘌呤类似物联合应用方案
与单用氟达拉滨相比，对未经治疗患者，氟达拉滨联合利妥昔单抗能诱导更多的反应（84％），包括更高的完全反应率（38％）。两个随机试验表明，联合环磷酰胺与氟达拉滨比单药氟达拉滨产生最高的反应率和更好的无进展生存期（PFS）。在一个大型Ⅱ期临床试验中，告氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗的联合方案（FCR）获得70%的完全反应率（最高）。但超过1/4患者有IV级中性粒细胞减少，26％患者无法全部完成6个周期。喷司他丁是一种与氟达拉滨性能略有不同的嘌呤类似物，它与环磷酰胺和利妥昔单抗联合（PCR）也对91％的初治患者起反应。
大剂量化疗
虽然在大剂量化疗之后以自体干细胞营救的研究中有望获效，但目前的共识是：不管短期效果，化疗不会改变CLL的病史而且具有相当的毒性。
异基因干细胞移植
因有强大的移植物抗白血病作用，异基因干细胞移植是一种可能治愈的治疗方法。非清髓性预处理方案越来越优于清髓性预处理，主要是因为前一种方法急性毒性少而用于年老者有较好的耐受性。大多数研究报告的第一年移植相关死亡率约为20％，长期无病生存率在50％以内。尤其是在生物学上适合于具有不良疾病特征的患者，并且在早期治疗过程中就应考虑并讨论异基因移植，而不是仅仅认为是一种最后的手段。
治疗思路
表1总结了几个CLL治疗方案的效果。不同研究之间的比较是困难的，因为患者的选择和疾病阶段均影响效果。显然，疾病早期阶段患者比晚期疾病患者有更好的治疗诱导反应。CLL常用的一线化疗选择是氟达拉滨、利妥昔单抗、环磷酰胺的2药或3药联合：FR、FC和FCR，一般每28天一个周期，最多6个周期。在成功使用以氟达拉滨为基础的治疗方案而复发的患者，可能对类似方案再次产生良好的反应，但反复接触嘌呤类似物会增加严重骨髓抑制的风险。
表1慢性淋巴细胞白血病的治疗选择（参考第4版）
*年5月时病死率，患者招募时间为年4月到年7月。BR为苯达莫司汀+利妥昔单抗;CLL为慢性淋巴细胞白血病;CR为完全反应率;FC为氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗;FCR为氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗;G-Clb为奥比妥珠单抗+苯丁酸氮芥;N/A为无法获得;O-Clb为奥法木单抗+苯丁酸氮芥;OOR为总反应率;OS为总生存期（中位数表示，月/年）;PFS为无进展生存期;中位PFS月数或设定年份时的预计无进展生存率,
难治性疾病尚未正式定义，但日益被接受的临床特征包括：嘌呤类似物缺乏反应或用此疗法有反应但又在6个月之内复发者。这类患者的生存预后差，且常有不良细胞遗传学特征（del17p或del11q）和（或）有获得性p53基因突变。在氟达拉滨难治性患者中以嘌呤类似物为基础的联合化疗反应率可高达50％。其他的有效治疗选择较为有限，包括：阿仑单抗、同种异体移植、大剂量甲基氢化泼尼松和研究性药物如氟达拉滨或来那度胺。
晚期CLL支持性治疗往往集中于血细胞减少和感染。注射补充静脉用免疫球蛋白对减少细菌感染的发生率和严重程度有一定的效果。因为疾病晚期的免疫缺陷，接种疫苗所给予的保护可能有限，但灭活疫苗可以安全地给予并可起到作用。单药氟达拉滨或与利妥昔单抗联用的患者，通常都不需要预防肺囊虫和（或）疱疹病毒感染，但对氟达拉滨和环磷酰胺联用的部分患者中，可能需要预防此感染。阿仑单抗伴有巨细胞病毒的再激活，故建议需要巨细胞病毒监测。
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并发症及其治疗
自身免疫性表现
CLL常见并发AIHA和ITP，它们的发生率随着疾病的进展和嘌呤类似物治疗而增加。这些自身免疫性并发症以及不常见的纯红再障通常对泼尼松或环孢菌素有反应。利妥昔单抗对嘌呤类似物治疗期间并发的自身免疫性疾病，特别有效。考虑再次出现自身免疫性的风险和潜在的致命性后果，特别是AIHA或ITP并发者，一般不建议嘌呤类似物的再治疗。
感染
在CLL中，由细菌、病毒和真菌引起的感染是影响病情和死亡率最重要的原因。继发于化疗和生物制剂——特别是阿仑单抗以及氟达拉滨的免疫抑制是造成感染率升高的原因之一。对中性粒细胞减少或丙种球蛋白过少患者，不推荐抗生素的预防性使用。接受阿仑单抗或联合化学免疫治疗的患者通常需要给予肺囊虫和疱疹病毒感染的预防，可在疾病复发者中明显受益；但对接受一线治疗的年轻患者并不需要这种预防措施。粒细胞集落刺激因子（G-CSF）对于减少与氟达拉滨联合方案相关性中性粒细胞减少的持续时间可能有效。
Richter转化
转化为侵袭性、高度恶性、大B细胞淋巴瘤或霍奇金淋巴瘤被称为Richter综合征。对于发生Richter综合征的危险因素仍不完全确定，其发病率似乎并未因之前的氟达拉滨治疗而见增加。特征所见包括全身症状、快速的淋巴结肿大、乳酸脱氢酶升高和副蛋白血症。在Richter转化的诊断中正电子发射断层扫描可能有所帮助。Richter转化的治疗与高度恶性淋巴瘤类似，但对治疗的反应通常短暂。
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