作者单位：医院皮肤科
近十多年，非淋菌性尿道炎(nongonococcalurethritis，NGU)一直是国内外争论的焦点和热点，病名从最早的非特异性尿道炎、非特异性阴道炎和非淋菌性尿道炎到沙眼衣原体泌尿生殖道感染（美国CDC年，中国CDC年），余留的非衣原体非淋菌性尿道炎和宫颈炎，近来又重新出现的非淋菌性尿道炎，使得临床医生和疾病预防工作非常迷茫和无所适从：非淋菌性尿道炎从最早8个必须监测的性传播疾病（STD）中淡出，到确定衣原体生殖道感染后支原体从高度炽热而转为冰冷，又因重新出现非淋菌性尿道炎而去掉了生殖道衣原体感染，导致一些人甚至怀疑沙眼衣原体是不是也不致病了，这些迷惑和争论的焦点，是所涉及的病原体是否致病。本文就相关病原体（生殖道沙眼衣原体、生殖支原体等）的致病、临床、实验、分子的重要研究和进展作一综述。NGU是由淋球菌之外的其它病原体（包括沙眼衣原体、生殖支原体、解脲支原体等）引起的泌尿生殖道急慢性炎症。偶可由于阴道滴虫、疱疹病毒、腺病毒、念珠菌、解脲类杆菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、链球菌、大肠杆菌、复生葡萄球菌等引起。其中，最具争议的是支原体。
1支原体的致病性及其研究进展
支原体(Mycoplasma)是一类没有细胞壁的原核细胞型微生物，形态多形但能形成有分支的长丝，可通过除菌滤器，是目前所知能在无生命培养基中繁殖的最小微生物。
支原体归属于柔膜体纲，支原体目(Mycoplasmatales)，下分3个科。其中支原体科下又分支原体、脲原体2个属。能够从人体分离出的支原体共有16种，其中包括肺炎支原体在内的7种对人体有致病性。常见的与泌尿生殖道感染有关的支原体有解脲支原体(u．urealyticum，Uu)、人型支原体(M．hominis，Mh)、生殖支原体(M．genitalium，Mg)。解脲支原体和人型支原体在我国开展检测时间较早，医院都能检测。生殖支原体自上个世纪80年代才被人们发现，受检测条件所限，Mg医院开展检测。
1.1Mg
Mg是在男性及女性生殖道中新检测出的病原体。于年从NGU男性患者的尿道分泌物中首次分离出来，由于其培养较为困难，直到随着DNA扩增技术的发展才对其流行情况有更多的了解。利用分子生物学方法检测Mg在人群中的流行情况发现，其在男性中的发病率大约为13%~29%，女性中大约7%~26%。越来越多的证据显示其在男性中与NGU相关，且其多引起急性伴症状性NGU，女性中与宫颈炎、子宫内膜炎、盆腔炎及输卵管性不孕相关。且循证医学数据显示，Mg与急性、慢性或复发性NGU相关。男性泌尿生殖道Mg感染常伴发前列腺炎和附睾炎。Mg通过男-男直肠性行为可引发直肠感染，进而导致直肠炎。Mg感染可引起女性尿道炎、宫颈炎和盆腔炎，同时与女性细菌性阴道炎有明显相关性。其感染与女性不育、习惯性流产、死胎、低出生体重儿等有关。另有研究发现，Mg可粘附在精子的不同部位，影响精子运动轨迹和精子活力，并可通过精子作为载体进入女性生殖道，引起生殖道感染。Mg致病机制主要依赖其毒力因子。
1.1.1刺激机体产生强烈的免疫应答高度变异性抗原
目前研究发现最主要的机制是分子拟态和表型可塑性。MgPa为生殖支原体粘附素蛋白蛋白,其不仅在介导Mg粘附于宿主细胞过程中起主要作用，其本身也是一种主要的免疫原，能刺激机体产生强烈的免疫应答。许多研究证明，编码MgPa蛋白的基因具有高度变异性。生殖支原体造成的组织损伤主要是宿主细胞对其做出的反应。支原体可以调动免疫系统的多种因素，其可以引起细胞因子产生及巨噬细胞活化。甚至部分细胞成分也呈现出抗原活性并激发严重的免疫反应。
1.1.2导致宿主创伤的侵袭性酶
Alvarez等发现在糖酵解途径中，甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）可以帮助生殖支原体在女性阴道及宫颈粘液细胞定植。因此GAPDH尤其在阴道及宫颈疾病中发挥重要作用。除此之外，生殖支原体还可以释放蛋氨酸亚砜还原酶（MsrA）增强其致病性。MsrA是细菌的抗氧化修复酶。它可以修复因为蛋氨酸被氧化失去生物活性的蛋白，因此可以保护细菌的蛋白结构免受宿主细胞的氧化损伤。
1.2Uu
解脲支原体，也称溶脲脲原体。年Shepard从NGU男性患者的尿道首次分离到。Uu可分为两个亚型：微小脲原体(Ureaplasmaparvum，Up)（Parvo生物型）和解脲支原体（Ureaplasmaurealyticum，Uu）(T生物型)。前者有1、3、6、14血清型；后者包括2、4、5、7、8、9、10、11、12、13血清型。
目前越来越多数据显示微小脲原体是非致病性的，认为属于正常菌群，而Uu却在NGU患者中有更高的携带率。推测Uu的条件致病性可能与机体的免疫适应相关。实验也证实了该推测，统计发现男性有多个性伴侣会增加其反复或长期接触解Uu的机会而获得免疫，所以这部分人群多无症状。在急性NGU的感染率为5%~10%，但多无尿道炎症状，而高生物通量（FVU＞拷贝/毫升）Uu感染多伴有症状，所以是否对Uu进行检测及试验治疗一直存在争议。
目前研究认为脂质相关蛋白LAMPs可能是Uu中重要的病原相关分子机制，它可与宿主细胞上特定的Toll样受体结合，激活信号传导通路，启动多种与炎症反应相关的基因转录，导致炎症介质的释放，引起机体炎症反应，可能是Uu的致病机制。
1.3Mh
Mh是寄生于人体分泌生殖道的一种条件致病病原体，性成熟女性阴道后穹窿或阴道中常可检出，男性尿道检出率较低。一般认为Mh在非淋菌性尿道炎的发病过程中并不十分重要，可能促进伴随感染菌的炎症如阴道毛滴虫、细菌性阴道炎。
2沙眼衣原体的致病性及其研究进展
沙眼衣原体（Chlamydiatrachomatis，CT）是严格在真核细胞内寄生、具有特殊的发育周期，能通过除菌滤器的原核细胞型微生物。过去曾认为是病毒，现归属广义细菌。
迄今为止，沙眼衣原体的致病性未有质疑。泌尿生殖道感染由沙眼衣原体D、Da、E、F、G、H、I、Ia、J和K血清型引起，经性接触传播和围产期的母婴传播。男性可合并附睾炎、前列腺炎、直肠炎等。女性能引起尿道炎、宫颈炎、盆腔炎、输卵管炎。可致反应性关节炎、Ｒeiter综合征和不孕不育等。
生殖道沙眼衣原体为美国CDC单列的性传播疾病，在NGV中，15%~40%是由沙眼衣原体引起。
过去认为沙眼衣原体的致病是由于在宿主细胞内增殖导致宿主细胞破裂而致病，现在已经明确质粒和Ⅲ型分泌系统在沙眼衣原体的致病中起重要作用。
2.1质粒
多数衣原体种属携带大小为7.5kb的质粒，其编码8个开放阅读框，通常称为质粒糖蛋白1-8或者pGP1-8。现在已知：Ct质粒编码8种蛋白，其中7种只存在于包涵体中，pgp3则能够分泌到宿主细胞的胞质中。pgp3蛋白在衣原体感染宿主细胞12h便可检测出，这种现象存在于所有种类的衣原体，推测pgp3蛋白对于衣原体在宿主细胞内的生长发育具有重要作用。
2.2Ⅲ型分泌系统（T3SS）
T3SS通常是致病性和毒力的根源，截止到目前所发现的效应蛋白可以分为两大类：侵袭蛋白和包涵体外膜蛋白。目前认为Ct(translocatedactin-recruitingphosphoprotein,TarP)和CT蛋白是侵袭相关效应蛋白的典型代表。Inc类效应因子和侵袭相关性研究较多。Inc蛋白被认为是T3S的基板，在生物起源和包涵体维持中发挥了中心作用。转位磷酸机动蛋白(TarP)和CT是具有典型特征的侵袭相关性效应蛋白，ChlaOTU是新近发现的侵袭相关性因子,该蛋白含有一个OTU（ovariantumor）保守结构域。ChlaOTU蛋白可以与宿主细胞的NDP52相互作用并表现出去泛素化酶的作用。
3阴道毛滴虫
阴道毛滴虫（Trichomonasvaginalis）是寄生在人体阴道和泌尿道的鞭毛虫，主要引起滴虫性阴道炎和尿道炎。阴道毛滴虫病是全球性最广泛流行的非病毒性性传播疾病之一，每年大约有1.7亿人感染此病。阴道毛滴虫是寄生在泌尿生殖道的鞭毛虫，主要通过性交传播。当阴道毛滴虫遇到靶细胞时，发生阿米巴样变形是其致病性的重要条件之一。Figueroa-Angulo等电镜下发现阿米巴样变形时其致病性的关键角色。
3.1吞噬作用
阴道毛滴虫的致病作用可通过粘附、细胞溶解、吞噬以及细胞内消化发生。阴道毛滴虫可吞噬多种细胞：其可有效摄取和分解乳酸杆菌、酵母细胞、阴道和宫颈上皮细胞、白细胞、红细胞、前列腺细胞和精子。阴道毛滴虫的吞噬作用不仅可以为其获取营养还是其引起泌尿生殖道感染的重要机制。已经发现两种毒力阴道毛滴虫株吞噬酵母细胞的类型。
3.2逃逸机制
阴道毛滴虫具有多种逃避宿主免疫系统的途径，包括分子模拟及利用宿主血浆蛋白伪装。阴道毛滴虫分泌的半胱氨酸酶可以降解多种免疫球蛋白以使其躲避抗体反应。在阴道毛滴虫孵育后的裂解液及培养上清液中可以观察到IgG及IgA的降解。在半胱氨酸酶中，阴道毛滴虫半胱氨酸酶39是木瓜蛋白酶样蛋白酶中的一种，可以降解多种细胞外基质蛋白，包括纤维连接蛋白、多种胶原蛋白、IgG、IgA及血红蛋白。此外，阴道毛滴虫半胱氨酸酶可以引起阴道上皮细胞及多种黏膜免疫细胞凋亡。阴道毛滴虫还可以产生免疫抑制因子（IL-10，TGFB）并引起半胱天冬酶介导的T细胞、巨噬细胞、树突状细胞凋亡。
3.3双链RNA阴道毛滴虫病毒
阴道毛滴虫可被4种双链RNA阴道毛滴虫病毒（TVVs）感染。它们是Totiviridae病毒成员，TVVs的基因组构成是单一双链RNA，长度约-bp显示阴道毛滴虫中阴道毛滴虫病毒的存在会影响滴虫的毒力。病毒感染会上调分泌机制并使强免疫原性蛋白的表达增加，尤其是P，并且会使滴虫总蛋白的数量发生显著变化。TVV的出现会使半胱氨酸蛋白酶出现定量及定性差异，而该酶又参与滴虫的细胞粘附、细胞毒性以及基底膜成分的降解。
4其它病原体
这部分包括疱疹病毒、腺病毒、念珠菌、解脲类杆菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、链球菌、大肠杆菌、复生葡萄球菌等病原体，但在NGU所占比例非常少。从感染性疾病的角度，这些病原体有各自以病原体感染命名的疾病，在其病程中可能涉及泌尿生殖道感染炎症。不在此详述。
必须说明的是，尽管NGU是最常见的性传播疾病，但仍有20%-50%病例中不能明确其病原体。各种病原体的致病性在不同的个体是不一致的，机体的免疫状况是非常重要的因素。当人体抵抗力低下时，宿主对病原体的防御能力减弱，病原体的致病作用凸显，调动机体免疫反应消除病原体的同时也会对机体自身造成损伤。例如阴道毛滴虫在阴道酸碱度有改变或免疫力低下的人群则更易感染。同时，病原体的致病是否与患者性行为活动有关仍是未知，一方面，频繁不良性接触增加其与多种病原体接触的机会，而另一方面，统计发现男性有多个性伴侣会增加其反复或长期接触Uu的机会而获得免疫力，反而多无症状。
非淋菌性尿道炎近十年的若隐若现是对学术认真求索的表现，即使在重要书刊的单独出现，丝毫不影响沙眼衣原体在性传播疾病中举足轻重的地位。在年CDC中，非淋菌性尿道炎的概念出现在以分泌物异常为症状的尿道炎和宫颈炎疾病中，而生殖道衣原体感染是与梅毒、淋病单独列出的性传播疾病，并且处于美国CDC流行病学监测的首位，生殖道衣原体感染无疑是今后国内外研究、防治和监控的最重要的性传播疾病之一。
（参考文献略）
DOI:10./j.issn.-..03.
《皮肤性病诊疗学杂志》，,24（3）:-
作者简介：
刘全忠，主任医师，二级教授，博士生导师，医院皮肤病与性病学科主任、性病研究所所长。天津医科大学博士、美国马里兰大学博士后；从事皮肤病性病临床、教学和科研二十多年，学科领域：皮肤病与性病学。主要研究方向：性传播疾病、化妆品皮炎。兼任中华医学会皮肤性病分会常务委员、中国医师协会皮肤科分会性病亚专业委员会主任委员、中华医学会皮肤性病天津分会主任委员、中国医师协会皮肤科分会资格审查委员会委员，中国中西医结合皮肤性病专业委员会委员，卫生专业技术资格考试专家委员会委员，中华医学会医疗事故技术鉴定专家库成员。《中华皮肤科杂志》副总编、《中国皮肤性病学杂志》副主编、《临床皮肤科杂志》、《皮肤性病诊疗学杂志》等编委。主持国家自然科学基金、文化部和天津市科委等基金项目9项。已荣获省部级科技进步奖6项、专利2项。已在专业杂志上发表学术论文余篇，著作8部。
刘全忠，秦蓓赞赏
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